Bcl-2 семейство: введение
Bcl-2 и похожие цитоплазматические белки являются главными регуляторами апоптоза , программы клеточного самоубийства, крайне важной для развития, гомеостаза тканей и предохранения от патогенеза. Наиболее близкие к Bcl-2 белки обеспечивают выживание клеток путем ингибирования адаптеров, нужных для активации протеаз ( каспаз ), которые разбирают клетку. Более дальние родственники наоборот, способствуют апоптозу, очевидно посредством механизмов, которые включают удаление адаптеров с белков, обеспечивающих выживание. Таким образом для многих, но не всех, сигналов апоптоза, баланс между этими конкурирующими процессами определяет судьбу клетки. Члены семейства белков Bcl-2 необходимы для поддержания в порядке большинства систем органов и мутации, повреждающие их, играют важную роль в канцерогенезе.
Первый регулятор апоптоза у млекопитающих был обнаружен, когда неожиданно было понято, что Bcl-2 ген, активируемый транслокацией хромосомы в фолликулярной лимфоме человека [ Tsujimoto ea 1984 ], позволяет выживать цитокин-зависящим гематопоиэтическим клеткам в покойном состоянии при отсутствии цитокина [ Vaux ea 1988 ]. Это открытие, подтвержденное в других клеточных линиях и на трансгенных мышах [ Cory ea 1994 ], показало, что выживание клеток и пролиферация находятся под различающимся генетическим контролем и что нарушения в обоих очень вероятно дают вклад в кацерогенез .
Механизм апоптоза замечательно универсален ( Рис 1 ), невзирая на существенно большую сложность организации млекопитающих. Было показано, что CED9 и Bcl-2 являются функциональноыми и структурными гомологами [ Vaux ea 1992 ] и их функции связанные с выживанием оппонируются или близкими родственниками Bcl-2, такими как Bax [ Oltvai ea 1993 ] или дальними родственниками, такими как белок млекопитающих Bik (также называемый Nbk) [ Boyd ea 1995 ] и белок нематоды ECL-1 [ Conradt ea 1998 ].
Растущее семейство Bcl-2 может каким-то образом распознавать различные формы межклеточных нарушений, судить, обеспечили ли другие клетки появление позитивных или негативных стимулов и интегрировать эти конкурирующие сигналы в решение "быть или не быть" клетке. Однако определенные сигналы смерти, такие, как происходящие от рецепторов смерти CD95 (Fas или APO-1) [ Ashkenazi ea 1998 ] похоже в основном обходят стадию, которая контролируется Bcl-2 ( Рис. 1 и ниже). Недавние открытия относительно биохимических и биологических функций членов семейства Bcl-2 и их роли в канцерогенезе являются главным предметом настоящего обзора. Связанные темы обсуждаются в предыдущих обзорах [ Cory ea 1994 , Thompson ea 1997 , Kroemer ea 1998 , Reed ea 1997 ] и в сопровождающих статьях [ Thornberry ea 1998 , Ashkenazi ea 1998 , Green ea 1998 , Evan ea 1998 ].
Bcl-2 [ Dole M. et al., 1994 ] является первым из нового класса протоонкогенов, продукты которых ингибируют апоптоз, индуцированный цисплатином и этопозидом . Таким образом, этот белок повышает резистентность опухоли к химиотерапевтическим агентам.
Многие опухоли, ставшие андрогеннезависимыми, экспрессируют белки Всl2.
Смотрите также:
