Цисплатин и циклоплатам: взаимодействие с ДНК
Изучение молекулярных и клеточных механизмов апоптоза особенно важно в раковых клетках в плане стратегии химиотерапии опухолей. Для примера можно рассмотреть комплексы платины - цисплатин и циклоплатам. Из анализа спектров кругового дихроизма следует [ Стручков В.А., 1993 ], что имеется прямое взаимодействие этих платиновых препаратов с азотистыми основаниями ДНК. Вместе с тем при терапевтических дозах циклоплатам (60 мг/кг) более эффективно взаимодействует с ДНК, чем цисплатин (8 мг/кг). В опытах in vivo на саркоме 37 циклоплатам вызывает через 4 ч выраженную релаксацию суперспиральных структур ДНК нуклеоидов, которые способны репарироваться через 24 ч. Однако на клетках лейкоза P388 циклоплатам через 24 ч вызывает более глубокие и необратимые изменения суперспиральных структур ДНК нуклеоида, чем цисплатин. Выявленная специфика в механизме действия цисплатина и циклоплатама не только на молекулярном, но и на надмолекулярном уровнях организации ДНК коррелирует с их различной противоопухолевой активностью.
Цисплатин в клетках НеLа [ Maldonado V. et al., 1995 ], цисплатин и циклоплатам в клетках лейкоза Р388 [ Mikhaevitch O.D. et al., 1998 ] индуцируют in vivo межнуклеосомную деградацию ДНК, причем активность комплексов платины может быть усилена синергически с помощью алкилфосфолипидов ( плазманил-(N-ацил) этаноламина ) [ Mikhaevitch I.S. et al., 1992 ].
Кроме того, важно отметить, что цисплатин уже в однократной дозе (8 мг на 1 кг) вызывает деградацию ДНК до олигонуклеосом, тогда как для достижения этого же эффекта требуется двукратная инъекция циклоплатама (100 и 80 мг на 1 кг). В инициации и развитии иммуномодулирующего действия цисплатина и циклоплатама ключевую роль играет липидзависимая протеинкиназа С [ Хабаров С.В., Герасимова Г.К., 1996 ]. Цисплатин индуцирует раннюю (через 4 ч) активацию фосфолипазы С (но не фосфолипаз-А2 и Д), активирует метаболизм фосфатидилхолина и подавляет синтез ДНК в карциноме яичника человека [ Nishio K. et al., 1992 ]. Интересно, что в этих клетках цисплатин индуцирует апоптоз без сопутствующей межнуклеосомной деградации ДНК, т.е. ДНК расщепляется не на олигонуклеосомы, а на более крупные фрагменты, соразмерные петле 30 т.п.н. [ Ormerod M.G. et al., 1994 ]. Этот факт подтверждает гипотезу, что двунитевые разрывы в специфических сайтах основания петель ДНК ядерного матрикса являются ранним событием апоптоза , а межнуклеосомная деградация - это позднее событие.
Как оказалось [ Dole M. et al., 1994 ], белок Bci-2 является первым из нового класса протоонкогенов, продукты которого ингибируют апоптоз, индуцированный цисплатином и этопозидом (ингибитор ДНК-топоизомеразы II). Таким образом, этот белок повышает резистентность опухоли к химиотерапевтическим агентам.
Смотрите также:
