Фенилаланин: катаболизм углерода
( Табл.31.4(БХ) Концентрации метаболитов фенилаланина в крови и моче )
Главным последствием гиперфенилаланинемии типа I (классическая фенилкетонурия , ФКУ ) при отсутствии лечения является умственная отсталость (ниже 70 баллов по стандартному тесту для детей старшего возраста). Дополнительными клиническими симптомами являются припадки, психозы, экзема и "мышиный" запах. При раннем диагнозе и своевременном лечении эти симптомы могут не развиться. В связи с наличием экспериментальных моделей заболевания, а также благодаря возможности путем регулирования диеты предотвращать неизбежное в другом случае состояние, характеризующееся умственной отсталостью, ФКУ служит моделью для изучения этого состояния при других метаболических нарушениях. При классической ФКУ, которая является наследственным нарушением, встречающимся с частотой 1 на 10000 новорожденных, содержание в печени компонента 1 фенилаланингидроксилазы составляет около 25% от нормы; при этом фермент оказывается нечувствительным к регуляторному действию фенилаланин а.
Организм пациента оказывается не способным превращать фенилаланин в тирозин, в результате Образуются альтернативные катаболиты фенилаланина ( Катаболизм аминокислот, образующих ацетил-CoA: метаболическая карта ). В их число входят фенилпировиноградная кислота (продукт дезаминирования фенилаланина), фенилмолочная кислота (продукт восстановления фенилпировиноградной кислоты) и фенилуксусная кислота , образующаяся путем декарбоксилирования и окисления фенилпировиноградной кислоты. Большая часть фенилацетат а в печени коньюгирует с глутамин ом и экскретируется с мочой в виде конъюгата фенилацетилглутамин а.
Присутствие в моче кетокислоты фенилпирувата определило и само название болезни - фенилкетонурия (см. Табл.31.3(БХ) Типы гиперфенилаланинемии ).
При блокировании нормальных путей катаболизма фенилаланина на первый план выходят несколько катаболических реакций, которые протекают в нормальной печени, но обычно имеют второстепенное значение. У больных фенилкетонурией в крови и моче появляются фенилпируват, фениллактат , фенилацетат и фенилацетилглутамин . Хотя присутствие фенилпирувата в моче больных фенилкетонурией может быть установлено путем простого биохимического анализа, для убедительного диагноза необходимо зарегистрировать повышение содержания фенилаланина в плазме крови.
Прогрессирующее развитие нарушений умственного развития у детей, больных фенилкетонурией, можно предотвратить путем назначения диеты с очень низким содержанием фенилаланина. По достижении шестилетнего возраста эту диету можно отменить, поскольку к этому времени повышенные концентрации фенилаланина и его производных перестают оказывать неблагоприятное действие на мозг .
Содержание фенилаланина в плазме можно измерить с помощью автоматизированного микрометода, для которого требуются пробы крови не более 20 мкл. Следует отметить, что ненормально высокое содержание фенилаланина у детей, больных фенилкетонурией, обнаруживается лишь на третий или четвертый день жизни, поскольку они потребляют незначительное количество пищевого белка. Далее, у недоношенных детей можно получить ложную положительную реакцию в связи с замедленным образованием ряда ферментов метаболизма фенилаланина. Полезным, но не вполне надежным массовым тестом может служить обнаружение повышенного содержания фенилпирувата с моче с использованием в качестве реагента хлорида железа.
После введения фенилаланина пациентам с фенилкетонурией содержание этой аминокислоты в крови долгое время остается высоким, что свидетельствует о снижении толерантности к фенилаланину. Вместе с тем ненормально низкая толерантность к введенному фенилаланину и повышенное содержание последнего в период между приемами пищи характерно также и для родителей, больных фенилкетонурией. Таким образом, дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, может быть выявлен и у фенотипически нормальных гетерозиготных родителей.
Смотрите также:
