APRT Ген (ген аденинфосфорибозилтрансферазы)
Gene: [16q24/APRT] adenine phosphoribosyltransferase; urolithiasis,
Структурный ген APRT локализован на 16 хромосоме: 16q24.2qter [ Гиндилис В.М.,1991 ; Klinger H.P.,1991 ; Arrand J.E.,1987 ; Callen D.F.,1991 ; Sahota A.,1990 ; Fratini A.,1986 ; Callen D.F.,1986 ; Marray A.M.,1984 ; Stambrook P.J.,1984 ; Lin C.C.,1983 ; Seuanez H.N.,1983 ; Marimo B.,1975 ; Tuschfield J.A.,1974 ]. Ген APRT клонирован, картирован [ Гиндилис В.М.,1991 ] и секвенирован [ Igarasshi T.,1989 ].
Недостаточность APRT - аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется высоким уровнем содержания 2,8- дигидроксиаденина в моче. У проанализированных пациентов в Японии остаточная активность составляоа 9-35% от нормы, при этом отсутствовали делеция или перестройка гена APRT. Содержание mRNA APRT не было понижено, размер mRNA также не отличался от нормы [ Behzadian M.A.,1986 ].
Недостаточность APRT является причиной развития одной из форм мочекаменной болезни - уролитиаз а. Исследование 19 японских семей показало, что в 79% случаев уролитиаза наблюдается частичная недостаточность APRT ( у европейцев обычно полная недостаточность APRT). Частота уролитиаза в Японии 0,004%, носителей патологического гена 1% [ Kamatani N.,1987 ].
Описан больной (4,5 лет) с почечно-каменной болезнью; в камнях был выявлен 2,8-дигидроксиаденин. Активность APRTв лизате эритроцитов составляла 1-2% от нормы. В семье пробанда было выявлено 6 гетерозигот, которые по остаточной активности были разделены на две группы 25 50% от нормы. Кинетические параметры остаточной активности APRT в семье пробанда не отличались от нормы [ Chiba P.,1986 , 1988 ].
Получены перевиваемые линии В-клеток от больных и членов их семей с различными типами недостаточности APRT. Клетки имели в локусе гена APRT три аллеля:APRT*I, APRT*QO и APRT*J, которые четко отличались друг от друга. При японском типе дефекта APRT (частичная недостаточность) снижено сродство APRT к субстрату [ Kamatani N.,1987 ].
Полиморфизм гена APRT человека описан в работах [ Castiglione C.M.,1985]. Ген APRT имел длину 2,2-2,8 т.п.н. и был сходен по размеру с генами APRT мыши и китайского хомячка. DNA APRT человека на 87% гомологична по первому экзону гена мыши, а первые три интрона гомологичны на 45% . Полиморфизм гена APRT в гемолизатах павианов описан [ Vanderburg J.L.,1992 ]. При изучении свойств APRT в гемолизатах эритроцитов лиц из семей с 2,8-диоксиаденинуролитиазом, связанным с частичной (японский тип) или полной (нулевой тип) недостаточностью APRT было обнаружено, что значения K m у больных с частичной недостаточностью в 10 раз выше [ Abe S.,1987 ]. В японской популяции определено повышенное значение K m для PRPP и точковая замена T--C в 136 кодоне , мутация обнаружена в обоих аллелях у 7 японских гомозигот, а у 8 - в одном аллеле. Частота гетерозиготного носительства с недостаточностью APRT была 0,4-1,2% [ Kamatani N.,1989 ].
При японском типе дефицита APRT мутация соответсвовала замене в белке APRT Met 136 -- Thr [ Kamatani N.,1989 ]. Ген APRT локализован на аутосоме; один ген имеет два аллеля на одном локусе; существует три типа аллелей: при полном дефиците - APRT*QO, при частичном - APRT*J, в норме - APRT*I [ Kamatani N.,1989 ]. Из культуры лимфобластов была выделена геномная DNA.
Идентификация мутаций у пациентов с частичной недостаточностью APRT показала, что в экзоне существует мутация A--T с заменой Trp-98; в интроне 2 - мутации C--T (1184) и G--A (1651( [ Sahota А.,1990 ].
Гены APRT из 5 пациентов Исландии и одного из Британии были полностью секвенированы, найдена мутация Asp 65--Val (GAC--GTC) [ Chen J.,1991 ]. В немецкой семье найдена мутация в гене APRT, которая известна для кавказцев - единственная вставка тимидина между основаниями 1831-2 и 1832-3 [ Gathof B.S.,1991 ].
В стволовых клетках мышей с тератокарциномой активность APRT была в два раза ниже, чем в норме у клеток родительской линии [ Turker M.S.,1984 ].
При хронических формах лимфо - и миелолейкозов наблюдается повышенная термостабильность APRT [ Филиппова В.Н.,1978 ].
При хроническом лимфолейкозе активность APRT по сравнению с нормой увеличивается в лимфоцитах и уменьшается в гранулоцитах; при гемофилии A и B активность APRT тромбоцитов уменьшается соответственно в 1,8 и 1,1 раза [ Соковнина Я.М.,1985 ].
При экспериментальном диабете у животных активность APRT возрастала до 119% на 5 день и до 134% на 14 день [ Kunjara S.,1988 ].
Смотрите также:
