Гиалуронан находится, главным образом, в соединительной ткани
Гиалуронан представляет собой гликозаминогликан, который находится, главным образом, в соединительной ткани.
Основные положения
- Гиалуронан представляет собой гликозаминогликан , который образует во внеклеточном матриксе (ВКМ) огромные комплексы с протеогликанами . Особенно в большом количестве эти комплексы присутствуют в хрящевой ткани , где гиалуронан посредством линкерного белка связывается с протеогликаном агреканом .
- Гиалуронан несет сильный отрицательный заряд и поэтому во внеклеточном пространстве связывается с катионами и с молекулами воды. Это приводит к увеличению жесткости внеклеточного матрикса и создает между клетками водяную подушку, которая гасит силы сжатия.
- Гиалуронан состоит из повторяющихся единиц дисахаридов связанных в длинные цепи.
- В отличие от других гликозаминогликанов, гиалуронановые цепи синтезируются на цитозольной поверхности плазматической мембраны и затем выходят из клетки.
- Клетки связываются с гиалуронанами с участием семейства рецепторов, известных под названием гиаладгерины , которые инициируют сигнальные процессы, контролирующие миграцию клеток и сборку цитоскелета .
Гиалуронан (ГК) , также известный под названием гиалуроновая кислота или гиалуронат, представляет собой глюкозаминогликан (ГАГ) . (Подробнее о ГАГ см. Протеогликаны обеспечивают гидратацию тканей .) В отличие от других ГАГ, связанных с внеклеточном матриксом, гиалуронан не связан ковалентной связью с протеогликанами сердцевинных белков, а образует очень большие комплексы с секретируемыми протеогликанами. К числу таких наиболее важных комплексов относятся комплексы, присутствующие в хрящевой ткани, где молекулы ГК, секретируемые хондроцитами (хрящеобразующие клетки) , связываются примерно со 100 копиями протеогликана агрекана ( рис. 19.22 ). Агрекановые сердцевинные белки через небольшой линкерный белок связываются с одной молекулой ГК через 40-нм интервалы. Такие комплексы в длину могут достигать более 4 мм и обладать мол. массой, превышающей 2 х (10 в степени 8) дальтон. Таким образом, с участием ГК во внеклеточном матриксе хрящевой ткани создаются большие гидратированные пространства. Эти пространства играют особенно важную роль в тканях с низкой плотностью кровеносных сосудов, поскольку они обеспечивают диффузию питательных компонентов и выведение продуктов обмена из внеклеточного пространства.
ГК обладают очень простой структурой. Подобно всем ГАГ, они являются линейными полимерами одного из дисахаридов, глюкуроновой кислоты , связанной с N-ацетилглюкозамином посредством бета (1-3) связи. Как показано на рис. 19.19 , молекулы ГК содержат в среднем 10000 (и до 50000 этих дисахаридов, связанных бета (1-4) связью. Поскольку дисахариды несут отрицательный заряд, они связывают катионы и молекулы воды. Подобно протеогликанам, ГК увеличивают жесткость внеклеточного матрикса и служат в качестве смазки в таких соединительнотканных структурах, как суставы . Гидратированные молекулы ГК также образуют между клетками водяную подушку, которая позволяет тканям гасить силы сжатия.
Молекулы ГК гораздо крупнее, чем другие ГАГ. Из-за этого клетки должны расходовать на их формирование большие количества энергии. Подсчитано, что для формирования одной среднего размера цепи ГК, необходимо 50000 эквивалентов АТФ, 20000 кофакторов НАД и 10000 групп ацетил-КоA. Поэтому в большинстве клеток синтез ГК находится под жестким контролем.
Синтез ГК катализируется трансмембранными ферментами, ГК-синтазами , локализованными в плазматической мембране . Эти ферменты несколько необычны в том смысле, что они собирают полимер ГК на цитозольной стороне плазматической мембраны, а затем переносят его через мембрану во внеклеточное пространство. Это принципиально отличается от синтеза других ГАГ, которые образуются в аппарате Гольджи и ковалентно связываются с протеогликанами сердцевинных белков по мере их прохождения по секреторному пути (см. Протеогликаны обеспечивают гидратацию тканей ).
Важнейшим способом регуляции синтеза ГК является изменение экспрессии ферментов, ГК-синтаз. Экспрессия этих ферментов индуцируется специфичными для клеток факторами роста. Например, фактор роста фибробластов и интерлейкин-1 являются индукторами экспрессии ферментов в фибробластах , в то время как глюкокортикоиды подавляют экспрессию в этих же клетках. Эпидермальный фактор роста стимулирует экспрессию в кератиноцитах , но не в фибробластах. Секреция ГК контролируется независимо от их синтеза, и это обеспечивает, по крайней мере, два способа контроля уровня ГК в тканях.
Наряду с участием в гидратации тканей, ГК связывается со специфическими поверхностными рецепторами, что приводит к стимуляции внутриклеточных сигнальных путей, контролирующих такие процессы, как миграция клеток . Основным рецептором ГК является CD44 , относящийся к семейству белков, называемых гиладгеринами , связывающий с ГК. К остальным представителям этого семейства относятся протеогликаны (например, версикан , агрекан , бревикан ) и линкерный белок , который связывает ГК с агреканом в хрящевой ткани. Множественные формы CD44 образуются при альтернативном сплайсинге транскриптов одного гена, хотя функциональные различия между этими изоформами остаются неясными. CD44 существует в виде гомодимеров, которые экспрессируются во многих типах клеток или в виде гетеродимеров с ErbB , тирозинкиназой, которая экспрессируется на эпителиальных клетках.
Цитоплазматический участок CD44 обладает несколькими функциями. Он необходим для правильного связывания с ГК и для сортинга рецепторов на клеточной поверхности . Он также участвует в процессах внутриклеточной передачи сигнала ( рис. 19.23 ). Картирование функциональных областей в цитоплазматическом участке CD44 проводилось при изучении экспрессии мутантных форм CD44 в культуре клеток, и активации сигнальных путей после прикрепления клеток к ГК. Из этих исследований мы знаем, что гомодимеры CD44 и гетеродимеры CD44/ErbB активируют нерецепторные тирозинкиназы , например Src , а также представителей семейства небольших G-белков, Ras . Эти киназы активируют такие сигнальные белки, как протеинкиназа C , MAP-киназа и ядерные факторы транскрипции .
Наряду с этим, как показано на рис. 19.23 , сигналы, передающиеся с участием CD44, могут изменять сборку актинового цитоскелета у поверхности клеток. Это происходит при активации таких белков, связывающих актин , как фодрин и небольшого G-белка, Rac-1 . Одним из последствий реорганизации актина является стимуляция миграции клеток под влиянием связывания CD44 с ГК. В опухолях усиление экспрессии CD44 и секреции ГК коррелирует с увеличением ее агрессивности, и является плохим прогностическим признаком.
Обычно считается, что ГК играет двоякую роль в стимуляции миграции клеток. Во-первых, за счет связывания с внеклеточным матриксом ГК нарушает межклеточные взаимодействия и взаимодействие клеток с матриксом. Мыши, у которых не происходит экспрессии ГК, характеризуются незначительной величиной межклеточного пространства, вследствие чего животные не могут развиваться нормально. Поскольку ГК обладает большим гидратированным объемом, повышенная секреция ГК в опухоли нарушает целостность внеклеточного матрикса, что приводит к образованию больших промежутков, через которые могут мигрировать опухолевые клетки. Во-вторых, при связывании ГК с рецепторами CD44 могут активироваться внутриклеточные процессы передачи сигналов, непосредственно приводящие к перегруппировкам цитоскелета и к активации миграции клеток. Это подтверждается данными, полученными в экспериментах по добавлению ГК к клеткам в культуре. Клетки, экспрессирующие CD44, начинают мигрировать сразу же после контакта с ГК, и соединения, разрушающие внутриклеточные сигнальные молекулы и связывающиеся с CD44, ингибируют эту миграцию.
Существует внутриклеточный пул ГК, однако его роль остается невыясненной. После синтеза в цитозоле остается некоторое количество ГК, и некоторое количество вновь секретированного ГК может снова попадать в клетку за счет эндоцитоза . Количество внутриклеточного ГК может меняться в зависимости от стадии цикла, и некоторые цитоплазматические белки, контролирующие клеточную пролиферацию, также связываются с ним. Это позволяет предполагать, что ГК служит внутренней сигнальной молекулой, регулирующей деление клеток.
Смотрите также:
