Глутаматные рецепторы ионотропные
Карта белка глютаматного рецептора
Глютаматные рецепторы подразделяются на две большие группы: ионотропные и метаболотропные .
В первую группу входят рецепторы NMDA , AMPA , каинатный и L-AP4 . Эти названия рецепторы получили от соответствующих селективных агонистов. Рецепторы NMDA регулируют транспорт Na , K , Ca , а рецепторы АМРФ и каинатный - транспорт Na и K , при этом структура рецепторов этой группы сходна - они построены из 862-965 аминокислотных остатков и имеют 4 трансмембранных домена. Ионотропные глутаматные рецепторы представляют собой лиганд-активируемые ионные каналы , которые отвечают за передачу сигнала в мозге и периферических органах. Клонирование ДНК, кодирующей различные субъединицы ионотропных рецепторов ( Hollmann and Heinemann,1994 ), как и открытие антагонистов для этих структур, привело к появлению большого числа новых данных, описывающих их свойства. Механизм, по которому рецептор встраивается в мембрану в процессе синтеза, определяет то, какие области белка будут находиться внутри мембраны, а какие снаружи. Это, в свою очередь, определяет, какие домены белка будут отвечать за связывание лиганда, за модуляцию активности рецептора (фосфорилирование) и за взаимодействие рецептора с цитоплазматическими белками.
Трансмембранная топология ионотропных глутаматных рецепторов схожа с топологией калиевых каналов, но отличается от строения каналов никотиновых рецепторов.
L-глутамат является основным медиатором проведения возбуждения в синапсах нервной системы позвоночных. Идентифицированы множественные глутамат-рецепторы , которые кроме участия в быстром проведении возбуждения являются также критическим фактором в пластичности синапсов . От того, какая аминокислота - аргинин или глутамин - находится в критическом положении в трансмембранной области рецептора, зависит соотношение проницаемости мембраны Са2+/одновалентные катионы: глутамин обеспечивает высокую , а аргинин - почти нулевую проницаемость для Са2+. Нарушения Са2+-проницаемости данных каналов приводят к ряду нейродегенеративных заболеваний, среди которых болезнь Паркинсона, паралич, эпилепсия [ Egebjerg ea 1994 ].
Ионотропные глутаматные рецепторы регулируют проницаемость ионных каналов и классифицируются в зависимости от чувствительности к действию N-метил-D-аспартата (NMDA) , альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (AMPA) , каиновой кислоты (K) и L-2-амино-4-фосфорномасляной кислоты (L-AP4) наиболее селективных лигандов данного типа рецепторов. Названия этих соединений были присвоены соответствующим типам рецепторов: NMDA-рецепторы , AMPA-рецепторы , K-рецепторы и L-AP4-рецепторы ( Дамбинова С.А. 1989 , Дамбинова С.А., Каменская М.А. 1996 , Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. 1999 , Sommer В., Seeburg P.H. 1992 ).
Ионотропные рецепторы обладают тремя трансмембранными доменами (M1, M3 и M4), и одной внутримембранной петлей M2, отвечающей за характеристики проницаемости поры канала (cм. Рис. 3 ). Таким образом, N- конец рецептора находится снаружи клетки, в то время как С-конец расположен в цитоплазме ( Hollmann et al., 1994 ), ( Bennett and Dingledine, 1995 ).
Ионотропные рецепторы играют ключевую роль в осуществлении возбуждающей нейропередачи в ЦНС , наиболее значимой в запуске каскада патобиохимических реакций при острой фокальной церебральной ишемии. Лучше изучены рецепторы NMDA-типа ( рис. 4.5 ). Перевозбуждение глутаматом именно NMDA-рецепторов приводит к "шоковому" открытию кальциевых каналов и мощному притоку ионов Са2+ в нейроны с внезапным увеличением его концентрации до пороговой ( Choi D.W. 1993 , Lazarewitcz J.W. 1996 , Morley P., Hogan M.J. 1994 ).
Изучение действия на NMDA-рецепторы соединений различных классов показало, что постсинаптический NMDA-рецептор представляет сложное надмолекулярное образование, включающее несколько сайтов (участков) регуляции: сайт специфического связывания медиатора ( L-глутаминовой кислоты ), сайт специфического связывания коагониста ( глицина ) и аллостерические модуляторные сайты, расположенные как на мембране (полиаминовый), так и в ионном канале, сопряженном с рецептором (сайты связывания двухвалентных катионов и фенциклидиновый сайт - участок связывания неконкурентных антагонистов). Поэтому наряду с термином NMDA-рецептор, ряд авторов используют термин NMDA-рецепторно-ионофорный комплекс, подчеркивая тем самым сложность его строения и множественность возможностей регуляции его функций ( Дамбинова С.А., Каменская М.А. 1996 , Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. 1999 , Conley E.C. 1996 , Takahashi Т., Feidmeyer D. 1996 ).
L-глутамат является основным медиатором проведения возбуждения в синапсах нервной системы позвоночных. Идентифицированы множественные глутамат-рецепторы , которые кроме участия в быстром проведении возбуждения являются также критическим фактором в пластичности синапсов . От того, какая аминокислота - аргинин или глутамин - находится в критическом положении в трансмембранной области рецептора, зависит соотношение проницаемости мембраны Са2+/одновалентные катионы: глутамин обеспечивает высокую , а аргинин - почти нулевую проницаемость для Са2+. Нарушения Са2+-проницаемости данных каналов приводят к ряду нейродегенеративных заболеваний, среди которых болезнь Паркинсона, паралич, эпилепсия [ Egebjerg ea 1994 ].
Смотрите также:
