ИЗСД и гены системы HLA: связь между ними

Во-первых, у больных из одной семьи выявляются одни и те же фенотипы и аллели HLA .

Во-вторых, одни и те же аллели HLA выявляются у больных ИЗСД и в отдельных этнических группах:

- у лиц белой расы, больных ИЗСД , чаще встречаются аллели HLA-DR3 и -DR4 , причем особенно часто заболевают гетерозиготы HLA-DR3/DR4; генотип HLA-DR3/DR4 обнаруживается у 40% больных ИЗСД (по сравнению с 3% среди населения); более 95% больных ИЗСД имеют аллели HLA-DR3, -DR4 либо -DR3/DR4; напротив, аллели HLA-DR2 и -DR5 редко выявляются при ИЗСД;

- риск ИЗСД зависит от наличия определенных аллельных вариантов гена HLA-DQB1 ; вариант DQB1*0602 (часто встречается в сочетании с DR2) обусловливает резистентность к ИЗСД, тогда как DQB1*0201 (сочетается с DR3) и DQB1*0302 (сочетается с DR4) повышают риск ИЗСД; и

- аутоиммунная реакция против бета-клеток может быть вызвана изменениями структуры гликопротеидов HLA класса II , в частности - гликопротеида DQбета1 , кодируемого геном HLA-DQB1 ; показано, что у носителей аллелей DQB1, кодирующих DQбета1 с аспарагиновой кислотой в положении 57 (Асп57), риск ИЗСД низкий, а у носителей аллелей, кодирующих DQбета1 с заменой Асп57 на иные аминокислоты, риск ИЗСД значительно повышен.

Предложено несколько гипотез, объясняющих, каким образом изменения продуктов генов HLA-DQ влияют на восприимчивость к ИЗСД. В качестве примера - две гипотезы, касающиеся роли гликопротеида DQбета1 .

Первая гипотеза предполагает, что как и все гликопротеиды HLA класса II , DQбета1 участвует в представлении аллоантигенов и аутоантигенов лимфоцитам CD4 ( Т-хелперам ); представляемый антиген связывается с определенным участком DQбета1; в участке связывания в положении 57 может находиться аспарагиновая кислота (Асп57) либо неполярные аминокислоты - валин или серин ; возможно что при замене Асп57 на неполярные аминокислоты связывание антигена становится слишком прочным; в результате иммунный ответ на антиген усиливается.

По второй гипотезе гены предрасположенности к ИЗСД могут кодировать HLA класса II, обладающие слишком низким сродством к антигенам бета-клеток ; в таких случаях не формируется толерантность к этим антигенам, поскольку они не представляются иммунной системе.

Известны и другие гены, связанные с ИЗСД (см. " Диабетогенные локусы ".)