Инсулиноподобный фактор роста (IGF): общие сведения
Карта инсулиноподобного фактора роста
Митогенные эффекты гормона роста СТГ опосредуются ИФР-гормонами , которые образуются под влиянием СТГ в печени и других тканях. Выделены два вида ИФР: инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I) (прежнее название соматомедин С ) и инсулиноподобный фактор роста II (ИФР-II) . Это близкие по строению одноцепочечные белки, сходные с проинсулином . ИФР-I и ИФР-II присутствуют в сыворотке преимущественно в виде комплексов со связывающими белками. Наиболее распространен ИФР-связывающий белок типа 3 .
ИФР-I построен из одной полипептидной цепи, состоящей из 70 аминокислотных остатков . Кодирующий его ген расположен на длинном плече хромосомы 12 . В кровь ИФР-1 поступает главным образом из печени. Кроме того, он местно синтезируется в клетках мезо- и эктодермалъных тканей, особенно в ростовых зонах костей у детей, где действует пара- или аутокринно. Уровень ИФР-1 в крови плода и новорожденного не зависит от содержания ГР, но в дальнейшем между концентрациями ИФР-I и ГР прослеживается четкая зависимость. В крови ИФР-I связывается различными белками, главным из которых является ИФР-связывающий белок-3 (150 кДа) . Уровень этого белка снижен лишь при той форме низкорослости у детей, которая обусловлена дефицитом ГР , но не другими причинами. Рекомбинантный ИФР-1 может найти применение в случаях резистентности органов-мишеней к ГР, например, при карликовости Ларона (связанной с мутациями гена рецептора ГР ) или при появлении антител к экзогенному ГР.
ИФР-II также содерзкит одну цепь, состоящую из 67 аминокислотных остатков, кодируется геном, расположенным на коротком плече хромосомы 11 , и гомологичен ИФР-1. О физиологической роли ИФР-2 известно гораздо меньше, хотя он, по-видимому, служит митогеном в костных клетках, где его концентрация во много раз превышает концентрацию ИФР-1.
ИФР-I и ИФР-II по-разному влияют на клетки-мишени. Это объясняется различиями взаимодействия ИФР с рецепторами. Как ИФР-I, так и ИФР-II связываются с рецепторами ИФР-I , однако сродство ИФР-I к рецепторам ИФР-I гораздо выше, чем сродство ИФР-II. Оба ИФР участвуют в развитии плода ; в постэмбриональном периоде основное значение в регуляции роста имеет ИФР-I. Он стимулирует пролиферацию клеток всех тканей, в первую очередь - хрящевой и костной. Физиологическая роль ИФР-II в развитии ребенка и во взрослом организме пока не выяснена.
Так же как и СТГ , оба ИФР действуют на гипоталамус и аденогипофиз по принципу обратной связи, контролируя синтез соматолиберина и соматостатина и секрецию СТГ .
Инсулиноподобные факторы роста ( ИФР-I и ИФР-II) не относятся к панкреатическим гормонам, но тем не менее близки к инсулину по структуре и функции. Влияние инсулина на рост и репликацию клеток трудно отделить от аналогичных эффектов со стороны ИФР-I и ИФР-II. Действительно, инсулин и инсулиноподобные факторы роста могут взаимодействовать в этом процессе. Структурное сходство этих белков показано на рис. 51.8 . Более детальное сравнение проведено в табл. 51.5 .
Степень гомологии между двумя ИФР-I и ИФР-II достигает 62%, причем 50% аминокислотных остатков в каждом из них идентичны таковым в инсулине. Молекулы этих факторов роста имеют разные антигенные участки и по-разному регулируются ( табл.51.5 ).
Инсулин оказывает более сильное влияние на метаболизм, чем инсулиноподобные факторы роста, однако последние сильнее стимулируют рост клеток . Каждый из этих гормонов имеет свой специфический рецептор .
Эти гормоны способны в какой-то степени перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность ( табл. 51.6 ). как правило, способность этих гормонов стимулировать рост наиболее всего коррелирует с их сродством к рецепторам ИФР-1 и ИФР-2.
В 1957 г. была сформулирована гипотеза, что проводником биологического действия СТГ в организме является циркулирующий в крови " сульфирующий фактор " [ Salmon J.W.D. and Daughaday W.H., 1957 ], содержание которого в крови увеличивалось под действием СТГ. Несколько лет спустя в крови людей была обнаружена инсулиноподобная активность, которая не подавлялась антителами к инсулину ( nonsuppressible insuline-like activity ) [ Froesch B.R. et al, 1966 ].
Поздние проводники биологического действия СТГ стали называться соматомединами [ Daughaday W.H. et al, 1972 ].
Очистка и исследование веществ, определяющих неподавляемую антителами инсулиноподобную активность крови, закончились выделением двух пептидов и установлением их аминокислотных последовательностей [ Rinderknecht E. and Humbel R.E., 1978a , Rinderknecht E. and Humbel R.E., 1978b ].
Они проявили высокую гомологию с проинсулином и были названы инсулиноподобными ростовыми факторами I и II . Параллельные исследования некоторых соматомединов показали их полную идентичность с ИРФ-I и было обнаружено, что ИРФ-I способен стимулировать рост гипофизэктомированных крыс [ Schoenie E. et al, 1982 ], что подтверждало представление об ИРФ-I как проводнике биологического действия гипофизарного СТГ , т.е. о соматомедине. ИФР-I тормозит секрецию СТГ по механизму отрицательной обратной связи.
Однако впоследствии были выявлены заметные различия в биологическом действии СТГ и ИРФ-I на рост разных органов и тканей [ Skottner A. et al, 1989 ] и показано существование прямого действия СТГ на ткани без участия ИРФ-I.
Тем не менее СТГ стимулирует экспрессию гена ИРФ-I в печени и жировой ткани [ Coleman M. et al, 1994 ]. Он увеличивает также образование мРНК ИРФ-I в тимусе [ Florini J.R. et al, 1996 ], хотя и в меньшей степени, чем в других органах.
=========
Смотрите также:
