Гены предрасположенности к заболеваниям (гены внешней среды): введение
Все большее внимание привлекает и проблема разнообразия генома человека, т.е. генетического полиморфизма. Научное и прикладное значение этого сравнительно нового направления нашло отражение в двух недавно сформированных самостоятельных международных проектах - " Разнообразие генома человека" ("Human Genome Diversity Project") , возглавляемого известным американским специалистом по генетике человека Л. Ковалли-Сфорса [ Harding R.M., ea, 1998 ], и " Внешняя среда и геном человека" ("Environmental Genome Project") , созданного в США по инициативе директора Национального института по гигиене окружающей среды К.Олдена [ Brown P.O., Hartwell L., 1998 ]. В рамках первого проекта исследования нацелены главным образом на решение фундаментальных научных проблем, связанных с происхождением человека, возникновением рас, этногенезом, антропологией, исторической лингвистикой и др. Задачи второго проекта носят преимущественно прикладной характер и касаются выяснения генетических (генных) основ индивидуальной чувствительности или устойчивости человека к различным неблагоприятным экзогенным факторам ( экогенетика ), а также к лекарственным препаратам ( фармакогенетика ). В ходе таких исследований и возникло представление о существовании " генов предрасположенности" ("predisposing genes") . Что же такое "гены предрасположенности"? Для чего необходимо их изучать? Что могут дать человеку и человечеству в целом такие исследования? Что такое генетический паспорт? Нужен ли он? Каково его назначение? Ответам на эти и другие вопросы генетики человека и посвящена наша статья. Итак, что такое "гены предрасположенности"? Вот что говорит по этому поводу Ф.Коллинс, директор Международной программы "Геном человека": "Каждый из нас генетически несовершенен. По мере разработки все новых и новых генетических тестов у каждого человека можно обнаружить мутацию, предрасполагающую к тому или иному заболеванию". Таким образом, "гены предрасположенности" - это по сути мутантные аллели, которые совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при определенных неблагоприятных условиях могут способствовать развитию того или иного заболевания. В зависимости от природы провоцирующего фактора их относят к " генам внешней среды" ("environmental genes") либо к генам-триггерам , запускающим патологический процесс при сочетании каких-то неблагоприятных факторов. В отличие от моногенных болезней, для возникновения которых достаточно наличие мутаций в структурном гене, эти заболевания принадлежат к наиболее многочисленной группе мультифакториальных болезней , в появлении которых повинны как генетические, так и экзогенные факторы.
В настоящее время известно уже более 200 "генов внешней среды". Они выявлены в каждой группе ферментов, участвующих в детоксикации , у них обнаружены мутантные изоформы, функция которых может быть нарушена по сравнению с нормальными аллелями. Для многих из них выявлены генетические полиморфизмы, влияющие на функциональную активность их аллелей. Генетические исследования таких генов говорят о значительных межпопуляционных и межэтнических различиях их аллельного полиморфизма, что отражает своеобразие условий проживания, питания и образа жизни населения в различных регионах мира. В дальнейшем выяснилось, что эти функционально неполноценные аллели значительно чаще встречаются у лиц с различными заболеваниями, в этиологии которых важную роль играют неблагоприятные экзогенные факторы. Гены, имеющие такие аллели, и можно рассматривать как "гены предрасположенности" к тем или иным заболеваниям ( таблица 1 ). Так, установлено, что неполноценный (нулевой) аллель глутатион-S-трансферазы ( фаза 2 ), имеющий протяженную делецию, представлен в гомозиготном состоянии почти у 40% населения России. Этот генотип особенно характерен для больных раком легких , хроническим обструктивным бронхитом и раком мочевого пузыря . У лиц с таким генотипом на фоне алкоголизма чаще развивается цирроз печени . Имеются многочисленные сведения о высокой предрасположенности индивидов, гомозиготных по "ослабленному" аллелю гена GSTPi , к различным опухолям, в том числе к раку кожи и, как недавно установлено, даже к болезни Паркинсона . Это тяжелое нейродегенеративное заболевание, обусловленное избирательной гибелью допаминэргических нейронов в подкорковых отделах мозга, особенно часто наблюдается у людей после хронического воздействия пестицидов . Табл 1 Гены предрасположенности Из ознакомления с примерами генов предрасположенности, см: Гены предрасположенности к заболеваниям (гены внешней среды): примеры , становится очевидным, что тестирование аллельного полиморфизма генов mEPHX, GSTM1 и NAT-2 у больных муковисцидозом, равно как и аллелей GSTM1 и NAT-2 у больных эндометриозом, можно использовать для прогноза клинического течения и разработки рациональной терапии этих недугов. Таким образом, в настоящее время уже имеются достаточно обоснованные данные о том, что по крайней мере некоторые "гены внешней среды" непосредственно участвуют в возникновении ряда онкологических ( рак молочной железы , рак легких , рак мочевого пузыря и др.) и неонкологических ( хронический обструктивный бронхит , эмфизема легких , эндометриоз , болезнь Паркинсона ) заболеваний. Не случайно поэтому популяционный скрининг аллельных вариантов генов GSTM1 и NAT-2 уже сегодня стал предметом широкого обсуждения [ Meyer U., Zanger U.M., 1997 ].
Определенные аллели вызывают предрасположенность к тем или иным заболеваниям. Выявление таких аллелей используется в диагностике - например, генотипирование по аллелям гена апопротеина E (APOE) при болезни Альцгеймера .
Апопротеин Е состоит из 229 аминокислот и участвует в обмене холестерина , обеспечивая связывание липопротеидов с рецепторами ЛПНП . Предполагают, что секретируемый астроцитами апопротеин Е захватывается нейронами (при участии белка, подобного рецептору ЛПНП ) и влияет на их функцию.
Три аллеля гена APOE , находящегося в сегменте 19ql3.2, ответственны за образование соответствующих изоформ: Е2, ЕЗ и Е4. У людей, страдающих спорадической или семейной формами болезни Альцгеймера , чаще находят аллель AРОЕ4, поэтому его считают существенным фактором риска. Напротив, аллель AРОЕ2 у таких больных встречается реже, чем у здоровых. Не исключено, что этот аллель обладает "защитным" действием. В связи с корреляцией генотипа AРОЕ4/4 с болезнью Альцгеймера предлагают использовать генотипирование по AРОЕ в дифференциальной диагностике деменции . Известно, например, что примерно две трети случаев поздней деменции обусловлены болезнью Альцгеймера, то есть априорная вероятность этого диагноза у пожилого больного около 0,66. Предварительные исследования показывают, что при генотипе AРОЕ4/4 эта вероятность составляет 0,94, а при генотипе AРОЕЗ/4 - 0,81.
Генотипирование по AРОЕ может сыграть роль в расшифровке нейробиологических механизмов болезни Альцгеймера , а также использоваться как критерий формирования групп больных для клинических исследований. Вместе с тем, пока еще нет достаточных оснований рекомендовать этот метод для практической медицины. Во-первых, не проведены эпидемиологические исследования в отдельных возрастных группах. Если генотип AРОЕ4/4 обнаружен у 25-летнего больного с деменцией , вероятность у него болезни Альцгеймера все равно крайне мала. Во-вторых, болезнью Альцгеймера может страдать человек с любым генотипом AРОЕ, то есть в каждом отдельном случае данные генотипирования не могут ни подтвердить, ни опровергнуть этот диагноз. Даже если генотип свидетельствует о высокой вероятности болезни Альцгеимера, это не исключает наличия другой формы деменции , поддающейся лечению.
Поскольку основная задача дифференциальной диагностики - выявление излечимых форм деменции , а генотипирование по AРОЕ не решает этой задачи, то считают, что нет смысла его широкого использования. Однако со временем результаты генотипирования наряду с другими показателями, например содержанием бета-амилоидного белка или тау-белка в СМЖ , могут составить достаточно чувствительней и специфичный диагностический комплекс.
Обсуждается также прогностическое использование генотипирования по АРОЕ в бессимптомных случаях.
Поскольку профилактики болезни Альцгеимера не существует, многие врачи считают такое тестирование неэтичным. Более того, генотипирование не позволяет прогнозировать такой важный признак, как возраст начала болезни. Лица с генотипом AРОЕ4/Е4 составляют 2% всего населения, причем болезнь обычно начинается в возрасте 50 лет и старше.
