ApoE (Апопротеин E)
АРОЕ является одним из ключевых белков метаболизма липопротеинов и холестерола и участвует в образовании и секреции липопротеинов [ Mahley, 1988 ; Beisiegel et al, 1989 ]. Кроме того, предполагается, что он участвует в клеточном росте и дифференцировке, а также в репарации и регенерации поврежденных тканей [ Rebeck et al, 1993 ]. В центральной нервной системе АРОЕ экспрессируется в астроцитах и обнаружен в спинномозговой жидкости , а также является одним из компонентов нейрофибриллярных клубков и сенильных бляшек , которые образуются при БА. Активность АРОЕ белка зависит от аллельного состояния его гена.
У человека встречаются три аллеля гена АРОЕ: e2 , e3 и e4 , которые различаются аминокислотными остатками в двух позициях белка. Аллель ?3 является наиболее распространенным и в большинстве популяций встречается с частотой 70-80% [ Mahley, 1988 ]. Изоформы АРОЕ белка, соответствующие аллелям гена, имеют разную эффективность связывания с липопротеиновым рецептором низкой плотности ( LDL - рецептором). Изоформа e4 белка АРОЕ имеет Arg вместо Cys в позиции дисульфидного связывания и, следовательно, не может образовывать димеры, в отличие от изоформ e2 и e3 изоформ [ Weisgraber, 1989 ]. В присутствии аллеля e4 наблюдается снижение антиоксидантной клеточной активности и пониженный метаболизм глюкозы в мозге [ Roses, 1997 ].
При БА была отмечена корреляция между генотипом АРОЕ и плотностью амилоидных бляшек . У носителей генотипа e4e4 количество амилоидных отложений на 20-30% выше, чем у носителей генотипов e3e4 и e3e3. Это позволило предположить, что АРОЕ e4 нарушает агрегацию белка амилоидного предшественника [ Corder et al, 1993 ]. Комплекс с e3 изофромой АРОЕ белка ингибирует фосфорилирование тау-белков из семейства микротубулин- связывающих белков (в отличие от изоформы e4), предотвращая этим их участие в формировании нейрофибриллярных танглий в нейронах при болезни Альцгеймера [ Selkoe, 1999 ]. Хотя во многих независимых исследованиях было подтверждено, что аллель e4 гена АРОЕ у больных с поздней формой БА встречается чаще, чем у людей пожилого возраста без признаков деменций, в то же время было отмечено, что в ряде этнических групп такая ассоциация выражена слабо (в испано-латиноамериканских популяциях) или вовсе отсутствует (в афро-американских и восточно-африканских популяциях) [ Sayi et al, 1997 , Hendrie et al, 1995 ; Tang et al, 1998 ]. В северо-американской популяции частота встречаемости аллеля e4 и генотипа e4e4 снижается в возрасте от 60 до 90 лет [ Roses, 1997 , Maestre et al, 1996 ]. Возможно, что аллель e4 является возрастным и поло-зависимым фактором, ассоциированным с повышенным риском болезней пожилого возраста (БА, сердечно-сосудистые заболевания). Также предполагается, что аллель e2 обладает протектирующими свойствами. В ряде популяций показано, что он ассоциирован с пониженным риском развития БА и более поздним возрастом начала заболевания, но эти данные подтверждены не во всех исследованиях [ Tang et al, 1996 ].
Апопротеин Е входит в состав ЛПОНП , ЛППП , ЛПВП и остаточных компонентов хиломикронов и обеспечивает связывание всех этих липопротеидов с апопротеин-В,Е-рецепторами , а также с рецепторами апопротеина Е .
Сродство апопротеин-В,Е-рецепторов к апопротеин-Е-содержащим липопротеидам в 20-25 раз выше, чем к апопротеин-В-содержащим ЛПНП .
Известны 3 аллельных варианта гена апопротеина Е , кодирующие изоформы этого апопротеина: апопротеин Е2 , апопротеин Е3 и апопротеин Е4 . Эти изоформы различаются по аминокислотному составу и по сродству к апопротеин-В,Е-рецептору. 75% людей имеют фенотип Е3/Е3 . У людей с фенотипом Е2/Е2 высок риск тяжелой дисбеталипопротеидемии и риск атеросклероза . Распространенность "атерогенного" фенотипа Е2/Е2 среди населения составляет 1:100, однако семейная дисбеталипопротеидемия выявляется только у 1- 2% людей с таким фенотипом.
Описаны и другие атерогенные фенотипы. Например, полное отсутствие апопротеина Е приводит к накоплению ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов и к развитию атеросклероза в молодом возрасте .
Важной вехой стало открытие роли гена, кодирующего апопротеин Е и расположенного на 19-й хромосоме , в развитии поздней семейной и спорадических форм болезни Альцгеймера . Апопротеин Е участвует в транспорте холестерина . Ген апопротеина Е имеет три аллеля: эпсилон2, эпсилонЗ и эпсилон4, кодирующие соответственно изоформы Е2, Е3 и Е4. Аллель эпсилон4 часто обнаруживают при спорадических и поздней семейной формах болезни Альцгеймера. Примерно 24-30% здоровых представителей белой расы имеют хотя бы один аллель эпсилон4, а около 2% - гомозиготны по нему. Среди больных болезнью Альцгеймера от 40 до 65% имеют по крайней мере один аллель эпсилон4 - иными словами, среди больных распространенность этого аллеля существенно выше, чем среди здоровых. С другой стороны, у многих больных аллель эпсилон4 отсутствует и, напротив, имеется у многих здоровых. То есть наличие аллеля эпсилон4 не является ни необходимым, ни достаточным условием болезни Альцгеймера, но служит важным фактором ее риска (особенно у гомозигот). Количество аллелей влияет на возраст начала заболевания: у гомозигот болезнь Альцгеймера начинается раньше. Причины этого не ясны.
Апопротеин Е присутствует в амилоидных бляшках ; он связывается с тау-белком и поэтому, возможно, участвует в образовании нейрофибриллярных включений . Апопротеин Е4 подавляет рост нервных окончаний в культуре клеток спинномозговых ганглиев.
Единого мнения о целесообразности исследования апопротеина Е в диагностике болезни Альцгеймера нет. У здоровых по результатам этого исследования нельзя судить о риске болезни Альцгеймера, поскольку у многих носителей аллеля эпсилон4 она не развивается. Однако у некоторых гомозиготных носителей аллеля эпсилон4 при позитронно-эмиссионной томографии обнаруживают снижение скорости обмена веществ в коре головного мозга. Некоторые считают эти изменения предвестниками болезни Альцгеймера. Высказывалось предположение, что гомозиготное состояние по аллелю эпсилон4 у пожилого больного с деменцией с вероятностью 96-98% свидетельствует о болезни Альцгеймера. Однако лишь небольшая часть больных гомозиготны по аллелю эпсилон4, и даже у них необходимо исключить обратимые причины деменции. Тем не менее апопротеин Е остается единственным важным биохимическим маркером болезни Альцгеймера.
Продолжается изучение роли апопротеина Е в патогенезе заболевания и его диагностическое значение. Необходимо исследовать взаимосвязь апопротеина Е с другими деменциями.
Показано, что наличие аллеля эпсилон4 не связано с деменцией при болезни Паркинсона и болезни Крейтцфельдта-Якоба .
ApoE (Аполипопротеин E): полиморфизм
Смотрите также:
