Аутосомно-доминантные болезни: новые доминантные мутации

В некоторых случаях аутосомно-доминантные болезни вызваны новыми, а не унаследованными генеративными мутациями.

Согласно приблизительным оценкам, вероятность мутации гена в каждом поколении составляет 5 х (10 в степени минус 6), а так как каждый аутосомный ген существует в двух копиях, можно ожидать, что новая мутация в данном гене будет у 1 из 100000 новорожденных.

Многие из этих мутаций либо не нарушают функцию, либо являются рецессивными и не проявляются. Лишь некоторые мутации являются доминантными. Человек, в чьих половых клетках произошла мутация, здоров, и его дети обычно тоже, поскольку мутация происходит всего в одной или нескольких клетках. В силу особенностей пролиферации половых клеток мутации чаще всего происходят при одном из поздних делений. Кроме того, человек оставляет немногочисленное потомство, поэтому маловероятно, что дети носителя новой мутации будут больны.

Однако иногда мутация приводит к образованию большого числа мутантных гамет ( гонадный мозаицизм ). Если ни у одного из родителей нет мутации в соматических клетках, появление у их детей идентичной мутации скорее всего обусловлено гонадным мозаицизмом. В этом случае велика вероятность болезни и у последующих детей больного, что было отмечено при несовершенном остеогенезе и миопатии Дюшенна . Иногда степень гонадного мозаицизма можно оценить с помощью исследования спермы молекулярно-генетическими методами. Новые доминантные мутации передаются детям с вероятностью 50%.

Доля доминантных заболеваний, обусловленных новыми мутациями, обратно пропорциональна их влиянию на биологическую приспособленность ( табл. 65.5 ). Термин биологическая приспособленность определяется как способность человека оставить жизнеспособное потомство, которое, в свою очередь, также оставит потомство.

Если доминантная мутация вызывает бесплодие, тогда все выявляемые заболевания обусловлены новыми мутациями и не наследуются, например танатофорная дисплазия ( танатофорная карликовость ).

При умеренно тяжелых заболеваниях, например при туберозном склерозе , биологическая приспособленность снижается до 20% нормы, а 80% заболеваний вызвано новыми мутациями.

Если биологическая приспособленность снижена незначительно, например при семейной гиперхолестеринемии , в родословной почти всегда прослеживается классическое вертикальное наследование болезни .

Распространенность доминантной болезни зависит как от биологической приспособленности, так и от вероятности мутирования данного гена, которая колеблется в широком диапазоне. Хотя доля заболеваний, вызванных новыми мутациями, непосредственно зависит от биологической приспособленности, сейчас эту долю можно регулировать с помощью медико-генетического консультирования и планирования семьи.

Новые мутации часто возникают в половых клетках мужчин немолодого возраста . Например, у детей со спорадической (вызванной новой мутацией) формой синдрома Марфана отцы в среднем старше (37 лет), чем у детей с наследуемой формой заболевания (30 лет). Возраст отца заметно влияет на вероятность ахондроплазии у детей. У немолодых мужчин чаще всего возникают точечные мутации, нередко это замена цитидина на тимин в динуклеотиде ЦГ.

Прежде чем заключить, что доминантное заболевание у человека, родители которого здоровы, обусловлено новой мутацией, следует рассмотреть другие возможности:

- передачу мутантного гена от одного из родителей, у которого мутация не проявляется;

- ошибку при определении отцовства (то есть на самом деле отцом является другой человек), которая во многих странах составляет 3.5%.