Метастазы и ангиогенез
В результате накопления дополнительных мутаций клетка приобретает способность к собственному кровоснабжению, внедрению в соседние ткани и метастазированию. Понятно, что эта масса мутаций только с очень малой вероятностью могла бы возникнуть в клетке, если бы клетка не приобретала мутаторный фенотип , т.е. способность мутировать с повышенной скоростью.
Появляется все больше и больше доказательств, что метастазирование как на ранних, так и на поздних стадиях зависит от степени васкуляризации опухоли [ Mahedevan ea 1991 , Weinstat-Saslow ea 1994 , Zetter B.R. ea 1998 ]. При метастазировании гематогенным путем опухолевые клетки должны прикрепиться к эндотелиальным клеткам, пройти в просвет сосуда, выжить в циркулирующей крови, остановиться в какой-либо отдаленной ткани и образовать там колонию [ Fidlcr ea 1994 ]. Высокоангиогенные первичные опухоли с большой внутриопухолевой плотностью сосудов обладают большей способностью дать в отдаленном органе ангиогенный клон, который при благоприятных условиях образует метастаз [ Weidner ea 1995 ]. Фолкман и соавт. [ O'Reilly ea 1994 ] продемонстрировали, почему удаление первичной опухоли может стимулировать рост отдаленных метастазов. Трансплантируемая опухоль карциномы Льюиса (3LL) продуцирует природный ингибитор ангиогенеза - ангиостатин , который имеет большой период полужизни и действует подобно гормонам, системно ингибируя пролиферацию эндотелиальных клеток. Резекция первичной опухоли ведет к истощению ангиостатина в сыворотке крови и, таким образом, индуцирует быстрый рост отдаленных метастазов. В другом исследовании та же самая группа нашла, что микрометастазы находятся в дремлющем состоянии, когда пролиферация в них эквивалентна скорости апоптоза в присутствии ингибиторов ангиогенеза. При удалении ингибиторов микрометастазы начинали быстро расти за счет уменьшения процента апоптотических клеток, при этом скорость пролиферации была прежней [ Holmgren ea 1995 ].
Более 17 исследований разных типов опухолей были проведены, чтобы определить коррелирует ли плотность сосудов в первичной опухоли с дистантными метастазами и метастазами в лимфоузлы. В 77% исследований нашли, что высокая степень васкуляризации опухоли является статистически значимым маркером наличия метастазов в региональных лимфоузлах . Также примерно в 77% исследований обнаружена значимая связь между опухолевым ангиогенезом и развитием дистантных метастазов.
В практике лечения злокачественных опухолей проблема покоящихся метастазов - одна из трудноразрешимых . При удалении первичой опухоли можно с большой вероятностью ожидать повторного заболевания в течение от полугода до 5 лет. Однако в клинической литературе неоднократно встречаются упоминания об относительно небольшом проценте случаев, когда удаление первичной опухоли вызывает стремительное развитие множественных метастазов: нередко первые признаки метастазирования появляются в течение ближайших недель после операции. Ранее этот феномен объясняли возрастанием скорости пролиферации в результате процессов заживления операционной раны , которые в свою очередь повышают относительное содержание факторов роста в организме.
Однако, эксперименты группы Фолкмана показали на примере ангиостатина , секретируемого клетками карциномы Льюиса , что возможно и другое объяснение, а именно - клетки опухоли, выделяют определенные количества ингибитора ангиогенеза , которые, хотя и неэффективны локально, в районе первичной опухоли, накапливаются на периферии, и задерживают прогрессию метастазов ( O'Reilly et al., 1994 ).
Было установлено, что в cлучае линии клеток фибросаркомы человека HT1080 , локальное равновесие в непосредственой близости от первичной опухоли сдвинуто в пользу положительного сигнала. Как показали эксперименты группы Фолкмана ( Folkman, 1991 ; Folkman, 1996 ), индукторы ангиогенеза в кровяном русле крайне неустойчивы, и существенно уступают в стабильности молекулам анти-ангиогенных факторов.
В случае НТ1080 время полужизни в кровотоке не превышает 3 минут для VEGF и 20 минут для bFGF , тогда как TSP стабилен от 7 до 9 часов ( Bornstein, 1992 ). Это приводит к тому, что TSP, секретируемый клетками НТ1080 накапливается в кровотоке, перевешивая на сколько-нибудь значительном расстоянии от первичной опухоли нестабильные индукторы ангиогенеза . Тем самым происходит дистанционный сдвиг равновесия в пользу сигнала, блокирующего на периферии образование новых капилляров, которые бы поддерживали формирование метастатических опухолей. Тот факт, что средний размер метастазов на фоне TSP-положительной опухоли в 5-10 раз меньше, чем в отсутствие в кровяном русле TSP, косвенно подтверждает зависимость формирования опухолей от ангиогенеза, и согласуется с тем, что у мышей с опухолями, образованными клетками родительской линии HT1080 не развивается ответная реакция на обычные стимуляторы ангиогенеза.
Аналогичнае данные получены были группами Патриции Стиг ( Weinstat-Saslow et al., 1994 ) и Фрейзера ( Sheibani and Frazier, 1995 ), где тромбоспондин , секретируемый клетками карцином молочной железы и гемангиом мышей эффективно подавлял рост опухолей, причем в редких мелких опухолях, сформированных TSP- положительными клетками, плотность сосудов оставалась сравнительно низкой. Дополнительным подтверждением является более длительный латентный период формирования опухолей, образованных TSP-положительными клетками исходной линии HT1080, и значительное возрастание скорости их рoста in vivo на фоне инъекций нейтрализующих антител к ингибирующему ангиогенез тромбоспондину, также как и тот факт, что тромбоспондин избирательно подавляет пролиферацию клеток капиллярного эндотелия , но не меланомы.
Драматические различия в количестве визуально обнаруженных метастатических опухолей на фоне TSP-положительных и TSP- отрицательных первичных опухолей можно объяснить двояко: с одной стороны, анализ плазмы крови животных с TSP(+) опухолями показывает наличие эффективных количеств экзогенного ингибитора ангиогенеза . Способность очищенного препарата тромбоспондина задерживать рост экспериментальных метастазов показывает также, что этот белок является основным медиатором ангиогенеза, выделяемым клетками HT1080, подавляющим рост удаленных метастазов. Лишенные возможности стимулировать формирование небходимых для прогрессивного роста микрокапилляров , клетки, находящиеся ближе к центру метастатических опухолей, испытывают кислородное голодание и (или) недостаток глюкозы , приводящие к апоптозу ( Risau et al., 1995 ; Keshet et al., 1994 ; D'Amore et al., 1995 ), так что размер покоящейся опухоли находится за пределами чувствительности детекции (подсчет опухолей проводили с использованием бинокулярного микроскопа с максимальным увеличением 40x). Отсутствие автономной системы микрокапилляров поддерживает равновесие между апоптозом и пролиферацией клеток вторичной опухоли таким образом, что общий размер покоящегося метастаза оcтается неизменным ( Holmgren et al., 1995 ).
Апоптоз клеток сосудистого эндотелия является результатом каскада реакций, который приводится в действие сответствующим рецептором на поверхности клеток, как показывают данные предварительных опытов ( Jimenez et al., неопубликованные данные ), или же происходит в результате отсутствия ввода-вывода метаболитов из системы, хотя такой сценарий предполагает скорее некроз , то есть незапрограммированную гибель клеток.
Возникновение метастазов - основная причина смертности больных раком, поэтому идентификация маркеров, тесно связанных с метастатическим потенциалом каждой отдельной опухоли, клинически необходима для планирования терапии больных раком [ Gasparini ea 1995 ].
Смотрите также:
