GM2-Ганглиозидозы (болезнь Тея-Сакса и болезнь Сендхоффа)
К ганглиозидозам GM2 - аутосомно-рецессивным заболеваниям, - относят болезнь Тея-Сакса и болезнь Сендхоффа . И та и другая обусловлены недостаточностью бета-гексозаминидазы и накоплением GM2-ганглиозидов в лизосомах , главным образом в ЦНС. При обоих заболеваниях различают младенческую, ювенильную и взрослую формы в зависимости от клинических симптомов и возраста, в котором они проявляются.Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Обе болезни могут начинаться как в раннем детстве, так и в молодости. В последнем случае (взрослые формы заболеваний) часто возникают нарастающая атаксия , легкие пирамидные симптомы , возможны большие эпилептические припадки . Иногда первыми проявлениями могут быть симптомы поражения мотонейронов ( нарастающая слабость и мышечные спазмы ), напоминая боковой амиотрофический склероз . Глазное дно обычно не изменено, но у части больных имеется типичный для ранних форм симптом вишневой косточки . Диагноз подтверждается при обнаружении цитоплазматических включений при электронной микроскопии или сниженной активности гексозаминидазы в лейкоцитах .См рис. 6-13
Существует два изофермента бета-гексозаминидазы . Бета-гексозаминидаза A состоит из двух субъединиц (альфа и бета), бета-гексозаминидаза B - из двух бета-субъединиц. Недостаточность бета-гексозаминидазы, связанная с мутацией гена альфа-субъединицы, приводит к болезни Тея-Сакса ; мутация гена бета-субъединицы сопровождается недостаточностью обоих изоферментов, характерной для болезни Сендхоффа . Оба заболевания наследуются аутосомно-рецессивным путем, причем болезнь Тея-Сакса особенно распространена среди евреев-ашкенази (частота носительства 1:25).
Найдено более 50 мутаций генов бета-гексозаминидазы, и большинство из них ассоциировано с младенческими формами обоих заболеваний. На долю 3 из них (в том числе и той, которая ассоциирована с взрослой формой) приходится более 98% мутантных аллелей, обнаруживаемых у носителей болезни Тея-Сакса евреев-ашкенази. Если мутантные гены кодируют фермент, сохраняющий остаточную активность, болезнь принимает подострое или хроническое течение. Тяжесть заболевания зависит от степени снижения активности фермента.
При младенческой форме болезни Тея-Сакса уже в самом раннем детстве обнаруживаются потеря двигательных навыков, усиление четверохолмного рефлекса ( вздрагивание в ответ на неожиданный раздражитель ) и симптом "вишневой косточки" ( табл. 134.7 ). До 4-5-месячного возраста дети обычно развиваются нормально, но затем с ними утрачивается зрительный контакт , они начинают усиленно реагировать на шум (гиперакузия) . Отмечается макроцефалия (без гидроцефалии). На втором году жизни приходится использовать противосудорожную терапию. Нейродегенеративный процесс прогрессирует, и в возрасте 4-5 лет наступает смерть. Ювенильная форма заболевания проявляется атаксией и дизартрией ; симптом "вишневой кисточки" может отсутствовать.
При болезни Сендхоффа помимо вышеописанных симптомов имеют место гепатоспленомегалия , сердечные нарушения и небольшие изменения скелета . Ювенильная форма болезни также характеризуется атаксией , дизартрией и умственной отсталостью , но спланхномегалия и симптом "вишневой косточки" отсутствуют. Лечение болезней Тея-Сакса и Сендхоффа только симптоматическое.
Неврологическая симптоматика и симптом "вишневой косточки" у маленьких детей позволяют заподозрить младенческие формы обоих заболеваний. Диагноз устанавливают, определяя активность бета-гексозаминидаз A и В в лейкоцитах крови. Таким путем одно заболевание можно отличить от другого, поскольку при болезни Тея-Сакса обнаруживается недостаточность только изофермента A, тогда как при болезни Сендхоффа налицо недостаточность обоих изоферментов. Пренатальную диагностику осуществляют, определяя активность фермента в амниоцитах или биоптатах ворсин хориона. Определение активности бета-гексозаминидаз A и В позволяет также выявлять носителей патологического гена. Исследование на носительство болезни Тея-Сакса рекомендуется всем семьям, где хотя бы у одного из супругов в роду есть еврей-ашкенази. Такие исследования необходимо проводить до наступления беременности, чтобы выявить риск рождения больного ребенка. Активность бета-гексозаминидазы A при этом определяют в лейкоцитах периферической крови или в плазме. У выявленных таким образом носителей патологии следует также исследовать молекулярный дефект, что позволяет уточнить носительство и облегчает пренатальную диагностику. Программы массового обследования евреев-ашкенази на носительство болезни Тея-Сакса привели к заметному снижению частоты этого заболевания.
Смотрите также:
