Болезнь Гоше: общие сведения
Для этого липидоза с полиорганным поражением характерны гематологические нарушения , спланхномегалия , боль в костях и переломы ( табл. 134.7 ). Болезнь Гоше - наиболее распространенная лизосомная болезнь накопления липидов и самая частая наследственная болезнь у евреев-ашкенази. В зависимости от наличия и скорости прогрессирования неврологических расстройств различают три ее формы (или типа): хроническую взрослую (тип 1, без нарушения ЦНС), острую младенческую (тип 2, с поражением ЦНС) и ювенильную (тип 3). Все три формы болезни Гоше наследуются как аутосомно-рецессивные признаки, у 99% больных наблюдается тип 1 болезни; распространенность которой среди евреев-ашкенази составляет 1:1000, а частота носительства - 1:18.
В основе болезни Гоше лежит недостаточность одной из лизосомных гидролаз - недостаточность кислой бета-глюкозидазы (глюкозилцерамидазы) . Ген бета-глюкозидазы (глюкозилцерамидазы) расположен на хромосоме 1 ( q21-q31 ). Вследствие недостаточности глюкозилцерамидазы в клетках ретикулоэндотелиальной системы накапливаются гликолипидные субстраты (в частности, глюкозилцерамида ), что в результате приводит к поражению костного мозга , поражению самих костей и гепатоспленомегалии . Скрининг евреев-ашкенази существенно облегчается тем, что примерно в 95% случаев у них встречаются только 4 мутации, приводящие к заменам аспарагина на серии в положении 370, лейцина на пролин в положении 444, вставке глицина в положение 84 или выпадению 2-го экзона. Основу клинической гетерогенности болезни Гоше типа 1 (разная тяжесть симптомов и разный возраст их появления) формируют различия генотипа. У гомозигот по мутации N370S (замена аспарагина на серин в положении 370 ферментного белка) болезнь начинается позже и протекает легче, чем у смешанных гетерозигот с той же мутацией.
Взрослая форма болезни Гоше может проявляться в разном возрасте - от раннего детства до зрелости, но чаще всего она проявляется у подростков. Характерны синяки (из-за тромбоцитопении), хроническая слабость (из-за анемии), гепатомегалия (иногда с повышением активности печеночных ферментов), спленомегалия и боль в костях . Иногда уже при первом обращении к врачу обнаруживается поражение легких . У больных нееврейского происхождения болезнь чаще начинается в первые 10 лет жизни, протекает тяжелее и сопровождается задержкой роста . Иногда болезнь Гоше обнаруживается случайно при обследовании по поводу других заболеваний или при диспансеризации. В таких случаях она обычно имеет доброкачественное течение. Селезенка у больных может достигать огромного размера. При рентгенологией исследовании у большинства больных находят изменения костей. Характерно булавовидное расширение дистальных отделов бедренной кости. Почти в 20% случаев отмечаются боль в костях или патологические переломы. Иногда уже в раннем возрасте обнаруживают асептические некрозы и остеосклероз бедренных костей, ребер и таза, что часто сопровождается сильной болью и отеком мягких тканей . Тромбоцитопения , проявляющаяся носовым кровотечением или экхимозами , может оставаться незамеченной, пока не появятся другие симптомы. За исключением тяжелых случаев с задержкой роста , хроническая форма болезни Гоше обычно не отражается на физическом и умственном развитии ребенка.
Важнейший диагностический признак болезни - присутствие клеток Гоше в ретикулоэндотелиальной системе , особенно в костном мозге ( рис. 134.11 ). Эти клетки, диаметром 20-100 мкм, из-за цитоплазматических включений глюкозилцерамида (дающих резко положительную ШИК- реакцию) выглядят как смятая бумага. Иногда похожие клетки обнаруживают при хроническом миелолейкозе и миеломной болезни .
Болезнь Гоше типа 2 встречается гораздо реже и не имеет этнической избирательности. Для нее характерны быстро прогрессирующие дегенеративные неврологические расстройства , обширные поражения внутренних органов и смерть в первые 2 года жизни. Эта форма болезни проявляется в грудном возрасте повышением мышечного тонуса , косоглазием , спланхномегалией , задержкой роста и стридором вследствие ларингоспазма . Наблюдается регресс психомоторного развития , и больные умирают от остановки дыхания.
Ювенильная форма (тип 3) болезни Гоше занимает как бы промежуточное положение между первыми двумя формами. Она начинается у детей и приводит к смерти в возрасте 10-15 лет. Чаще всего эта форма встречается у жителей Норботтена в Швеции, где ее распространенность составляет 1:50000. Неврологические расстройства выражены в меньшей степени и проявляются позже, чем при младенческой форме. Различают два варианта ювенильной формы болезни Гоше. Первый (тип За) характеризуется прогрессирующей миотонией и деменцией , второй (тип 3б) - только надъядерным парезом взора .
Дифференциальную диагностику болезни Гоше проводят с необъяснимой спланхномегалией , кровоточивостью и болью в костях , особенно при сочетании этих признаков. Исследование костного мозга у больных обычно обнаруживает наличие клеток Гоше . При любом подозрении на эту болезнь диагноз следует подтверждать результатами определения активности кислой бета-глюкозидазы (глюкозилцерамидазы) в изолированных лейкоцитах или культуре фибробластов. Определение активности фермента позволяет выявить и носительство болезни, которое у большинства евреев-ашкенази следует подтверждать данными молекулярного анализа. Учитывая гетерогенность проявлений болезни даже у членов одной семьи, такой анализ дает возможность обнаружить патологию в бессимптомных случаях. Определение активности фермента в ворсинах хориона или культуре амниоцитов позволяет пренатально диагностировать болезнь Гоше.
При взрослой форме болезни лечение включает заместительную терапию рекомбинантной бета-глюкозидазой (имиглюцеразой) . Медленное внутривенное введение фермента (в дозе 68 МЕ/кг 1 раз в 2 нед.) устраняет спланхномегалию и гематологические нарушения. Ферментная терапия в течение нескольких месяцев улучшает структуру костей, ослабляет боль и ускоряет рост больных детей. В нескольких случаях имела успех трансплантация костного мозга . Однако опасность этой процедуры ограничивает возможность ее проведения. Предпринимаются и попытки генной терапии взрослой формы болезни Гоше.
Смотрите также:
