Молекулярная генетика порфирий
Генетический анализ порфирий позволил установить сложную природу молекулярных нарушений и их возможную связь с функцией клеток. Стало понятным также, почему при печеночных порфириях отсутствует анемия, а при эритропоэтических порфириях не нарушается метаболизм лекарственных и токсических веществ, зависящий в основном от функции печеночного цитохрома Р450 . Молекулярно-генетические исследования при порфириях дают основания для следующих общих выводов.
1. Молекулярные дефекты при каждой из порфирий гетерогенны. В основе одного и того же клинического фенотипа могут лежать разные мутации генов соответствующих ферментов. Так, у больных с острой перемежающейся порфирией обнаружено более 100 разных мутаций гена PBGD . При этом эффект основателя выявляется лишь в немногих случаях; как правило, для каждой семьи характерна своя собственная мутация.
2. Природа молекулярных дефектов не менее разнообразна: обнаружены мутации промоторной области генов, мутации, нарушающие сплайсинг первичного транскрипта, мутации уникальных последовательностей нуклеотидов, мутации, приводящие к синтезу нефункционирующих мРНК или нестабильности ферментных белков, генные делеции и т. д.
3. Даже среди доминантных форм порфирий гомозиготность обнаруживается лишь в редких случаях. Гомозиготная патология, по-видимому, обусловливает менее разнообразные, но более тяжелые проявления заболевания, чем гетерозиготная, так как в таких случаях мутантными оказываются оба аллеля одного гена. Гомозиготы выявлены среди больных с такими аутосомно-доминантными порфириями, как острая перемежающаяся порфирия , наследственная копропорфирия , вариегатная порфирия и эритропоэтическая протопорфирия .
4. В основе клинических проявлений гомозиготной патологии могут лежать как гомо-, так и гетеро-аллельные мутации. Однако гетероаллельные (смешанная гетерозиготность) встречаются гораздо чаще, чем гомоаллельные.
5. Тканеспецифическая экспрессия разных порфирий обусловлена, по всей вероятности, тканеспецифической регуляцией ферментов биосинтеза гема.
6. В случае гена PBGD мутация, нарушающая сплайсинг первого интрона транскрипта, приводит в неэритроидных клетках к синтезу аномального фермента, тогда как та же мутация в эритроидных клетках не сказывается на активности фермента, поскольку в эритроидных клетках трансляция его мРНК начинается со 2-го кодона AUG , расположенного примерно на 3 тыс. пар нуклеотидов ниже. Таким образом, в зависимости от характера мутации даже при одной и той же форме острой печеночной порфирии различные органы могут поражаться по-разному.
7. Клинические проявления большинства острых печеночных порфирий ( острой перемежающейся порфирии , наследственной копропорфирии и вариегатной порфирии ) зависят не только от мутаций, но и от действия дополнительных факторов, которые могут иметь как генетическую, так и негенетическую природу. Поэтому порфирии следует рассматривать не только как врожденные дефекты метаболизма, но и как заболевания, в патогенезе которых огромную роль играют вредные факторы окружающей среды . Причиной ряда симптомов порфирий могут быть внешние химические воздействия, резко снижающие активность ферментов биосинтеза гема. Гексахлоробензол , например, угнетает уропорфириногендекарбоксилазу и вызывает у здоровых людей позднюю кожную порфирию .
Смотрите также:
