Поздняя кожная порфирия
В основе поздней кожной порфирии и гепатоэритропоэтической порфирии лежат соответственно гетерозиготная и гомозиготная недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы ( рис. 139.3 и табл. 139.2 ).
Поздней кожной порфирией называют неоднородную группу заболеваний, связанных с недостаточностью уропорфириногендекарбоксилазы, которая бывает врожденной, но чаще приобретенной. В обоих случаях активность фермента в печени снижена, но ее активность в эритроцитах зависит от типа заболевания. Поздняя кожная порфирия типа I - это приобретенная форма болезни, обычно проявляющаяся в зрелом возрасте; активность уропорфириногендекарбоксилазы снижена в печени, но не в эритроцитах. Болезнь может возникать спонтанно, но чаще провоцируется такими внешними факторами, как алкоголь, эстрогены, лекарственные вещества или другие заболевания. Поздняя кожная порфирия типа II - наследственный аутосомно-доминантный дефект, при котором активность уропорфириногендекарбоксилазы снижена во всех тканях. Поздняя кожная порфирия типа III также наследуется, но активность фермента снижена только в печени, тогда как в эритроцитах его активность и концентрация остаются нормальными.
Эпидемиология. Поздняя кожная порфирия, вероятно, самая частая форма порфирий, но ее точная распространенность неизвестна. Она встречается во всем мире, расовая предрасположенности к ней отсутствует, хотя среди народов Банту в Южной Африке из-за распространенности гемосидероза она выявляется чаще. В Европе, Южной Африке н Южной Америке преобладает болезнь типа I. Более высокую распространенносгь поздней кожной порфирии среди мужчин относили на счет большего потребления ими алкоголя , но в настоящее время она все чаще встречается и среди женщин, что связано, вероятно, с широким использованием противозачаточных стероидов и заместительной гормональной терапии в постменопаузе, не говоря уже о росте потребления алкоголя. Поздняя кожная порфирия встречается, в частности, при печеночноклеточном раке и метастазах в печень .
Клинические проявления. Патогномоничный признак поздней кожной порфирии - пузыри на открытых солнцу участках кожи , особенно на тыльной поверхности кистей. Пузыри сменяются струпьями, рубцами, плотными белыми папулами ( милиум ) и участками пигментации. Подозрение должен вызывать и гипертрихоз лица . На коже могут появляться обесцвеченные плотные бляшки, напоминающие склеродермию . Иногда отмечается онихолизис . Неврологические симптомы при поздней кожной порфирии отсутствуют.
Патогенез. Фототоксические реакции связаны с накоплением порфиринов , которые либо поступают из печени, либо образуются в самой коже. При поздней кожной порфирии солнечный свет активирует систему комплемента, вероятно, вследствие образования активных форм кислорода. В содержимом булл присутствует простагландин Е2 , фотоактивация уропорфирина приводит к повреждению лизосом . Почти всегда обнаруживают сидероз печени , жировую инфильтрацию печени , некроз печени и признаки хронического воспаления печени . Могут образовываться гранулемы . Гепатотоксические вещества (железо, эстрогены, алкоголь и хлорированные углеводороды) вызывают обострение болезни. К развитию поздней кожной порфирии могут предрасполагать гомо- или гетерозиготные мутации гена гемохроматоза (HFE) , приводящие к заменам C282Y и H63D. Мутация, приводящая к замене С282У, встречается с повышенной частотой как при спорадической (тип I), так при семейной (тип II) форме поздней кожной порфирии. Эти ассоциации станут понятнее, когда выяснится функция гена HFE и влияние замен C282Y и H63D на всасывание железа . Среди больных с поздней кожной порфирией повышена частота гепатита В и гепатита С , печеночноклеточного рака , а также ВИЧ-инфекции .
Лабораторные исследования. В моче больных повышена концентрация уропорфирина (в основном, изомера I) и 7-карбоксипорфиринов (изомер III); в меньшей степени повышен уровень копропорфирина , а также 5-карбоксипорфирина и 6-карбоксипорфирина . В крови и моче можно обнаружить небольшое количество изокопропорфирина , но с калом выводится преимущественно именно это соединение, что служит важнейшим диагностическим признаком. За сутки с калом выводится больше порфиринов, чем с мочой. Содержание порфиринов в коже (особенно в защищенных от солнца участках) также повышено. В крови нередко возрастают концентрации железа и ферритина.
Молекулярная патология. Известно более 10 мутаций гена уропорфириногендекарбоксилазы , ответственных за развитие поздней кожной порфирии. Семейная ее форма (тип II) ассоциирована с гетерозиготной недостаточностью фермента, тогда как у гомозигот или смешанных гетерозигот развивается гепатоэритропоэтическая порфирия . Большинство мутаций при гепатоэритропоэтической порфирии отличается от обнаруживаемых при семейной форме поздней кожной порфирии и обусловливает синтез уропорфириногендекарбоксилазы , сохраняющей остаточную активность. Мутации гена у большинства гетерозиготных больных с поздней кожной порфирией, по-видимому, сильнее сказывается на активности фермента. В нескольких семьях отмечены случаи как поздней кожной порфирии, так и генатоэритропоэтической порфирии.
Диагностика. Клиническая картина поздней кожной порфирии достаточно специфична, но это заболевание все же можно принять за другие порфирии, сопровождающиеся фотосенсибилизацией кожи ( вариегатная порфирия ), или такие болезни, как СКВ и склеродермия , при которых порфирины не накапливаются. Диагностике помогают количественное определение порфиринов по флюоресценции в УФ-свете и их разделение и идентификация с помощью тонкослойной или высокоэффективной жидкостной хроматографии. При поздней кожной и других порфириях, сопровождающихся фотосенсибилизацией кожи, повышен уровень порфиринов в плазме и, нередко, в кале. Надежным диагностическим признаком поздней кожной порфирии является присутствие в кале изокопропорфирина или отношение изокопропорфирин/копропорфирин, превышающее 0,1.
Лечение. При поздней кожной порфирии типа I первоочередное значение имеет выявление и устранение провоцирующих факторов. Реакция на отказ от алкоголя неоднозначна. Тем не менее это необходимо, поскольку между проявлениями болезни и злоупотреблением алкоголем существует тесная связь. Снижения концентрации порфиринов в моче и клинической ремиссии можно добиться кровопусканием. Эффект этой процедуры связан со снижением запасов железа в организме. Если кровопускание не дает желаемого результата или противопоказано (например, при анемии), то можно использовать малые дозы хлорохина , который, по-видимому, не менее эффективен. Сочетание обоих методов терапии позволяет снизить частоту побочных эффектов каждого из них. Эффект хлорохина связан, вероятно, с его способностью удерживать порфирины в растворимом состоянии и тем самым усиливать их экскрецию.
Смотрите также:
