Недостаточность дигидропиримидиндегидрогеназы
Дигидропиримидиндегидрогеназа катализирует начальный и скорость-лимитирующий этап распада пиримидиновых оснований урацила и тимина . Этот фермент присутствует в большинстве тканей, но наибольшая его активность регистрируется в лимфоцитах. При его недостаточности возникают различные симптомы, связанные с накоплением тимина и урацила в моче, плазме и СМЖ; активность фермента в фибробластах при этом отсутствует. Дигидропиримидиндегидрогеназа на 80% определяет распад противоопухолевого препарата 5-фторурацила , и при ее частичной недостаточности токсические эффекты этого препарата резко усиливаются.
Описано несколько клинических форм недостаточности дигидропиримидиндегидрогеназы. В 50% случаев недостаточность фермента проявляется у детей судорогами и задержкой психомоторного развития . Реже наблюдаются задержка роста , микроцефалия и аутизм . Иногда у детей имеются врожденные пороки, но неврологические симптомы и дизартрия выражены слабо. В большинстве случаев задержка психомоторного развития возникает не сразу, а спустя некоторое время после рождения. В основе клинических симптомов могут лежать нарушения обмена урацила, тимина и бета-аланина . Лечение рака 5-фторурацилом у таких больных сопровождается нейротоксическими симптомами (головная боль, сонливость, зрительные галлюцинации и ослабление памяти).
Недостаточность дигидропиримидиндегидрогеназы наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Ген дигидропиримидиндегидрогеназы расположен на коротком плече хромосомы 1 ( 1р22 ). Известно не менее семи его мутаций. Частота гетерозиготною носительства достигает 3%. Возможна пренатальная диагностика. Диагностику проводят методами высокоэффективной жидкостной хроматографии или газовой хроматографии-масс-спектроскопии.
Подтвердить диагноз можно и путем определения активности фермента в культуре фибробластов и лейкобластов. Уровень мочевой кислоты в плазме нормален. Поскольку бета-аланин являет структурным аналогом ГАМК и глицина , он может тормозить передачу нервных импульсов в ЦНС.
Стандартных методов лечения этого заболевания не существует; судороги снимаются обычными противосудорожными средствами. При недостаточности дигидропиримидиндегидрогеназы нельзя назначать 5-фторурацил , и если его введение (у больных раком ) вызывает неврологические нарушения, следует предположить недостаточность этого фермента.
Смотрите также:
