Пурины и пиримидины: нарушения пуринового и пиримидинового обмена

Пурины в виде АТФ служат главным источником энергии для клеток и вместе с пиримидинами образуют нуклеиновые кислоты ( РНК и ДНК ), которые хранят, транскрибируют и транслируют генетическую информацию. Пурины входят также в состав основных коферментов ( НАД и его восстановленной формы НАДФ), регулирующих обмен веществ, и играют важнейшую роль в передаче внутриклеточных сигналов ( ГТФ , цАМФ и цГМФ ). Активные нуклеотиды образуются из гетероциклических азотсодержащих пуриновых оснований ( гуанин и аденин ) и пиримидиновых оснований ( цитозин , уридин и тимин ). Начальные этапы биосинтеза пуринового кольца показаны на рис. 137.1 . Пурины синтезируются главным образом из эндогенных соединений; реутилизация пищевых пуринов имеет гораздо меньшее значение. Конечным продуктом основого обмена у человека является мочевая кислота (2,6,8-триоксипурин) .

Врожденные нарушения пуринового и пиримидинового обмена обусловливают широкий спектр патологических состояний с разнообразными клиническими проявлениями. К ним относятся гиперурикемия , острая почечная недостаточность , подагра , неврологические нарушения ( судорога , мышечная слабость , хореоатетоидные движения и дистонические движения ), нарушения развития , умственная отсталость , склонность к самоповреждению и агрессивное поведение с аутизмом , анемия , задержка развития , подверженность инфекциям ( иммунодефицит ) и глухота .

Хотя уровень мочевой кислоты недостаточно специфический маркер таких нарушений, всегда необходимо искать причину его повышения в сыворотке крови. В любое данное время уровень мочевой кислоты зависит от синтеза пуринов из эндогенных источников, распада нуклеиновых кислот в тканях и кругооборота предсуществующих пуринов. Мочевая кислота плохо растворима, и лишь ее непрерывное выведение предотвращает накопление ее токсических количеств в организме. Почечная экскреция мочевой кислоты включает следующие этапы: 1) клубочковую фильтрацию; 2) реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах, 3) секрецию в конечных отделах проксимальных канальцев; 4) ограниченную реабсорбцию вблизи мест секреции.

Таким образом, выведение мочевой кислоты почками зависит как от ее концентрации в сыворотке крови, так и от гомеостатических механизмов предотвращения гиперурекемии. У детей уровень мочевой кислоты в сыворотке крови - менее надежный показатель ее продукции, чем у взрослых, для выявления повышенного образования мочевой кислоты следует определять ее уровень в моче.

Небольшие количество мочевой кислоты выводятся из организма через ЖКТ (с желчью и в результате кишечной секреции). Поскольку мочевая кислота в обычных условиях плохо растворима, ее уровень поддерживается в максимально переносимых пределах и уже небольшие колебания ее продукции, растворимости или секреции могут резко повышать ее содержание в сыворотке крови. При почечной недостаточности возрастает выведение уратов через сохранившиеся нефроны и ЖКТ. Продукция мочевой кислоты увеличена при злокачественных новообразованиях , синдроме Рейе , синдроме Дауна , псориазе , серповидноклеточной анемии , цианотических пороках сердца , приеме панкреатических ферментов , гликогеноза типа I , гликогеноза типа III , г ликогеноза типа IV\Гл-з т. IV (н. 1,4-а.-глюкан-ветв. ф., амилопектиноз, б. гликогеноза типа V , при непереносимости фруктозы , недостаточности ацил-KoA-дегидрогеназы и подагре .

Биосинтез пуринов и пиримидинов осуществляется двумя путями. Один из них - это многоэтапный синтез из эндогенных предшественников, в ходе которого из рибозо-5-фосфата и карбамил-фосфата образуются соответственно пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды . Второй путь - одноэтапная реутилизация пуриновых и пиримидиновых оснований, присутствующих в пищевых продуктах или образующихся в процессе катаболизма ( рис. 137.1 ; рис. 137.2 и рис. 137.3 ). На первом пути вследствие присоединения рибозо-1-фосфата к пуриновым основаниям гуанину и аденину или к пиримидиновым основаниям цитозину, урацилу и тимину образуются нуклеозиды гуанозин , аденозин , цитидин , уридин и тимидин . Фосфорилирование этих нуклеозидов приводит к образованию нуклеотидов (моно-, ди- и трифосфатов). В обычных условиях реутилизация пуриновых и пиримидиновых оснований превалирует над их синтезом из эндогенных источников. Синтез наиболее активно происходит в тканях с высокой скоростью обновления клеток: в эпителии кишечника, коже и костном мозге. Третий путь обмена - это путь распада. Конечными продуктами катаболизма пуринов является мочевая кислота, тогда как пиримидины распадаются до промежуточных продуктов цикла Кребса . За сутки распадается и выводится лишь небольшая доля пуринов.