X-Сцепленный синдром гиперпродукции IgM, обусловленный мутациями гена лиганда CD40 (CD154)
Х-сцепленный синдром гиперпродукции IgM, обусловленный мутациями гена лиганда CD40 (CD154).
У мальчиков с этим синдромом концентрация IgG и IgA в сыворотке крови резко снижена, тогда как уровень поликлонального IgM нормален, а иногда и повышен. Миндалины очень маленькие , лимфатические узлы не пальпируются . Часто наблюдается выраженная нейтропения .
Генетика и патогенез. При совместном культивировании В-лимфоцитов больных с Т-лимфоцитами здоровых лиц синтезируются не только IgM, но и IgA и IgG. Это свидетельствует о том, что дефект кроется не В-лимфоцитах, а в Т-лимфоцитах. Поврежденный ген локализуется на хромосоме X (сегмент Xq26 ), а его продукт, CD154 , служит лигандом молекулы CD40 , присутствующей на В-лимфоцитах и моноцитах . Активированные CD4 Т-лимфоциты больных не индуцируют переключения синтеза классов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах, которые продолжают секретировать только IgM. Отсутствие лиганда CD40 препятствует контакту Т- и В-лимфоцитов. На поверхности В-лимфоцитов и моноцитов при этом не экспрессируются молекулы CD80 и CD86 , которые в норме связываются с CD28 / CTLA4 Т-лимфоцитов. В результате последние теряют способность отличать "свое" от "чужого" и не распознают антигены опухолевых клеток . В 87 разных семьях выявлено более 73 различных точечных мутаций и делеций гена, кодирующего CD154. Эти повреждения приводят к сдвигам рамки считывания , образованию ранних стоп-кодонов и заменам отдельных аминокислот . Большинство повреждений сказывается на структуре домена CD154, гомологичном С-концевому фрагменту ФНО .
Клинические проявления. Для мальчиков с дефектами лиганда CD40 характерны маленькие миндалины и отсутствие пальпируемых лимфатических узлов . На 1-2-м году жизни возникают рецидивирующие пиогенные инфекции - средний отит , синуситы , пневмонии и ангины . При гистологическом исследовании лимфоузлов находят незрелые фолликулы, резкое уменьшение числа дендритных клеток и изменение их фенотипа. Однако, в отличие от ХСА , при данном синдроме число В-лимфоцитов в крови остается нормальным, чаще возникает пневмония , вызванная P. carinii , и нередко отмечается выраженная нейтропения . Число Т-лимфоцитов в крови и их реакции in vitro на митогены не меняются, но антигенспецифическая функция этих клеток нарушена. По данным ретроспективного исследования, 13 из 56 больных с дефектом лиганда CD40 (23,3%) погибли в среднем возрасте 11,7 года. Помимо пневмоний, вызываемых P. carinii, у больных часто наблюдаются простые бородавки и вызванный Cryptosporidium энтерит с последующим поражением печени . Возрастает также риск злокачественных опухолей . В связи с плохим прогнозом уже в раннем возрасте требуется пересадка HLA -идентичного костного мозга. Альтернативный способ терапии заключается в ежемесячных внутривенных вливаниях иммуноглобулина. Некоторым больным с тяжелой нейтропенией помогает введение Г-КСФ .
Смотрите также:
