Созревание и дифференцировка Т-клеток у плода
На 4-й неделе внутриутробной жизни из эктодермы третьей жаберной дуги и эндодермы третьего глоточного кармана образуется первичная закладка тимуса . На 7-8-й неделе правая и левая его части перемещаются каудально и сливаются друг с другом, На 8-й неделе предшественники Т-лимфоцитов из печени плода через кровь начинают поступать в окружающую тимус мезенхиму. Эти про-Т-лимфоциты идентифицируют по поверхностным белкам CD7 и CD34 . К 8-8,5 нед. гестации СD7-клетки обнаруживаются уже в самом тимусе, причем на некоторых из них экспрессируются также CD4 и CD8 . Первый из этих маркеров характерен для зрелых Т-лимфоцитов-хелперов (Th) , a CD8 - для зрелых цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток . Кроме того, на некоторых клетках присутствуют одиночные цепи (бета, дельта или гамма антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов (TCR, Ti) , но не полные TCR.
Зрелые TCR представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух цепей - либо альфа и бета, либо гамма и дельта. TCR экспрессируются на клеточной поверхности вместе с CD3 , образуя комплекс из пяти полипептидных цепей - гамма, дельта, эпсилон, дзэта и эта. Рекомбинация гена TCR осуществляется путем слияния крупных отдаленных друг от друга сегментов ДНК. Эти сегменты называются V (вариабельным), D (дополнительным) и J (соединяющим), причем каждый из них имеет ряд вариантов. Сегменты VDJ присоединяются к константной области альфа-гена, а сегменты VJ - к бета-гену, завершая строение генов, кодирующих TCR. Случайная комбинация сегментов и определяет, в основном, огромное разнообразие TCR, придавая им способность распознавать миллионы различных антигенов. Рекомбинация генов TCR регулируется ферментами RAG-1 и RAG-2 (рекомбиназы, активирующие гены), а также другими ферментами. При тяжелом комбинированном иммунодефиците у мышей и некоторых людей процесс рекомбинации нарушен. Рекомбинация генов TCR знаменует собой превращение про-Т-лимфоцитов в пре-Т-лимфоциты . Этот процесс начинается вскоре после заселения тимуса стволовыми клетками . На 8-10-й неделе внутриутробной жизни начинают формироваться Т-лимфоциты с разной функцией. На 9,5-10-й неделе более 95% тимоцитов экспреесирует CD7 , CD2 , CD4 , CD8 и цитоплазматический CD3 , а примерно 30% - внутренний антиген клеток коркового вещества тимуса. К 10-й неделе 25% тимоцитов обладают TCRальфабета. Число таких тимоцитов в ходе эмбрионального развития постепенно увеличивается и после рождения превышает 95%.
По мере экспрессии TCR начинаются процессы позитивной и негативной селекции клеток коркового вещества тимуса . Позитивная селекция происходит путем взаимодействия незрелых тимоцитов (слабо экспрессирующих TCR) с МНС на эпителиальных клетках тимуса. В результате активируются и созревают только те тимоциты, рецепторы которых способны взаимодействовать с чужеродными антигенами, представляемыми им антигенами МНС. Зрелые тимоциты, прошедшие процесс селекции, экспрессируют либо CD4 , либо CD8 . Первые способны взаимодействовать с чужеродными антигенами, представляемыми молекулами HLA класса II , а вторые - с антигенами, представляемыми молекулами HLA класса I . Затем начинается негативная селекция, обусловленная взаимодействием выживших тимоцитов, экспрессирующих значительно большее количество TCR, с пептидами хозяина, представляемыми HLA классов I и II, которые присутствуют на поступивших из костного мозга макрофагах , дендритных клетках и, возможно, В-лимфоцитах . Взаимодействие с этими антигенами включает программу апоптоза (запрограммированной гибели) аутореактивных тимоцитов. Клетки коркового вещества тимуса плода относятся к числу наиболее быстро делящихся клеток организма; их количество за 2 нед. после заселения тимуса стволовыми клетками возрастает в 100000 раз. По мере их созревания происходят процессы селекции, в результате которых 97% этих клеток погибает. Выжившие клетки несут на своей поверхности либо только CD4 , либо только CD8 , но не оба этих антигена и мигрируют в мозговое вещество тимуса.
Одновременно с появлением тимоцитов, обладающих только одним дифференцировочным антигеном, развиваются и функции Т-лимфоцитов, но до их выхода из тимуса эти клетки остаются незрелыми. Одна стволовая клетки дает начало примерно 3000 зрелых клеток мозгового вещества тимуса. Они устойчивы к лизирующему эффекту кортикостероидов . На 11-12-й неделе внутриутробной жизни Т-лимфоциты начинают покидать тимус, заселяя селезенку , лимфатические узлы и аппендикс , а на 14-15-й неделе - и миндалины . Наибольшее их количество скапливается в корковом веществе лимфатических узлов, вокруг артериол селезенки и в лимфе грудного лимфатического протока . Клетки, недавно покинувшие тимус, одновременно экспрессируют изоформы CD45RA и CD62L ( L-селектин ). Рекомбинация генов TCR в ходе этого процесса приводит к образованию в качестве побочного продукта круговых эписом , которые обнаруживаются в Т-лимфоцитах, недавно покинувших тимус. В Т-лимфоцитах, созревающих вне тимуса, зписомы отсутствуют.
Молекула адгезии , L-селектин , взаимодействует с углеводными компонентами специфических участков кровеносных сосудов. Такие участки (венулы с высоким эпителием) присутствуют в периферических лимфоидных органах, что и определяет задержку лимфоцитов в них. К 12-й неделе внутриутробной жизни Т-лимфоциты приобретают способность к пролиферации под действием растительных лектинов , таких как ФГА и КонA , и аллогенных клеток ; антигенсвязывающие Т-лимфоциты появляются на 20-й неделе. Тельца Гассаля (завитки полностью дифференцированных эпителиальных клеток мозгового вещества тимуса) впервые обнаруживаются на 16-18-й неделе внутриутробной жизни.
Смотрите также:
.gif)