Тромбин: общие сведения
Адреналин, коллаген и тромбин, связываясь с мембранными рецепторами, активируют два мембранных фермента - фосфолипазу С и фосфолипазу A2. Эти ферменты катализируют расщепление двух мембранных фосфолипидов, фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата и лецитина, с образованием арахидоновой кислоты.
Тромбин ( EC 3.4.21.5 ) - сериновая протеиназа семейства трипсина - ключевой фермент свертывающей системы крови , который превращает фибриноген в фибрин - основу тромба, участвует в регуляции многих физиологических и патофизиологических процессов, таких как свертывание крови и противосвертывающие механизмы, тромбообразование и фибринолиз, регуляция сосудистого тонуса и процессов развития организма, а также в процессах воспаления, репарации тканей, атерогенеза, канцерогенеза и болезни Альцгеймера [ Струкова ea 1977 , Струкова ea 1998 , Henrikson, ea 1999 , Glusa, ea 1996 , Carney, ea 1992 , Grand, ea 1996 ]. Активация свертывания крови и образование тромбина происходят при воспалении, заживлении ран, атерогенезе и других процессах, индуцируемых при повреждении эндотелия сосудов. Тромбин образуется из протромбина на заключительном этапе свертывания крови и превращает растворимый фибриноген в нерастворимый фибриновый сгусток, при этом реализуется высокоспецифическое взаимодействие участка фибриногена, содержащего фибринопептиды А и В, с отрицательно заряженным центром узнавания тромбина, удаленным от каталитического участка активного центра ( рис. 4.8а,б ). Тромбин активирует за счет реакций ограниченного протеолиза факторы свертывания V , VIII , XIII и белок СИ . В результате связывания с тромбомодулином тромбин теряет свертывающую активность. Гормональные свойства тромбина проявляются при взаимодействии с рецепторами на тромбоцитах , эндотелиальных и других клетках. Благодаря такого рода взаимодействиям происходит активация тромбоцитов и секреция содержимого их гранул, активация эндотелиальных клеток и секреция простациклина, тканевого активатора плазминогена , стимуляция хемотаксиса лейкоцитов. Многие функции тромбина реализуются при его взаимодействии с рецепторами семейства PAR , при активации клеток крови и соединительной ткани, таких как тромбоциты , клетки эндотелия , лейкоциты , гладкомышечные и тучные клетки.
Полифункциональность тромбина обусловлена особенностями его структуры и наличием кроме классического активного центра нескольких субцентров, называемых экзосайтами или субцентрами связывания субстратов и рецепторов. Эти субцентры отвечают за высокоспецифическое связывание тромбина с субстратами и рецепторами и высокую избирательность в расщеплении связей и отборе субстратов [ Струкова ea 1989 , Stubbs, ea 1993 , Fenton, ea 1995 ]. Структурно-функциональные особенности тромбина и механизмы его протеолитической активности в отношении фибриногена и других субстратов - белков системы свертывания крови - достаточно хорошо изучены и обсуждены [ Струкова ea 1989 , Stubbs, ea 1993 , Fenton, ea 1995 , Stubbs, ea 1995 ].
Весьма актуальной и менее известной областью представляется участие тромбина в реакциях воспаления и репарации тканей, всегда сопровождающихся активацией системы свертывания, генерацией и концентрацией тромбина в участке повреждения сосуда и прилежащей ткани. До последнего времени тромбин расценивали в основном как провоспалительный фактор, не учитывая его модулирующего влияния на функции клеток [ Cirino, ea 1996 , Kranzhofer, ea 1996 , Moms, ea 1994 ]. В связи с этим представляет интерес изучение роли тромбина в реакциях, направленных на ограничение воспалительного процесса: блокаду адгезии клеток к поврежденному участку сосуда, ингибирование секреции медиаторов воспаления тучными клетками. Тромбин, образующийся в участке повреждения сосудов, активирует многие клетки, вовлекаемые в процессы воспаления и репарации, в том числе моноциты, Т- лимфоциты крови и тучные клетки соединительной ткани, которые локализованы в основном вдоль сосудов [ Струкова ea 1977 , Струкова ea 1998 , Henrikson, ea 1999 , Glusa, ea 1996 , Carney, ea 1992 ].
Тучные клетки участвуют в активации клеток эндотелия, миграции лейкоцитов, образовании отека и других процессах, вовлекаемых в репарацию тканей. Они активируются иммунными и неиммунными либераторами и освобождают медиаторы и модуляторы воспаления [ Valent, ea 1998 , Bissonnette, ea 1997 , Galli, ea 2000 ].
Смотрите также:
