Тромбин: полифункциональность
Превращение фибриногена в фибрин - основу тромба - наиболее известная функция тромбина. Тромбин регулирует процесс свертывания крови, проявляя как прокоагулянтную, так и антикоагулянтную активности. Тромбин вызывает протеолитическую активацию факторов V , VIII , XI свертывания крови, агрегацию тромбоцитов и тем самым ускоряет собственное образование.
В то же время фермент приобретает парадоксальную противосвертывающую активность , связываясь с тромбомодулином эндотелия. При этом изменяется субстратная специфичность тромбина: он теряет способность свертывать фибриноген и активировать тромбоциты, но превращает протеин С в протеиназу. Активированный протеин С блокирует образование тромбина, инактивируя факторы Vа и VIIIa . В тяжелой цепи фактора Va активированный протеин С расщепляет три пептидные связи в позициях Arg306, Arg506 и Arg679, превращая его в форму, не способную служить кофактором фактора Ха [ Mann, ea 1990 , Kalafatis, ea 1869 , Rosing, ea 1997 ]. Связанный с тромбомодулином тромбин может блокировать фибринолиз , поскольку активирует TAFI (активируемый тромбином ингибитор фибринолиза) в TAFIa - карбоксипептидазу, которая отщепляет С-концевые остатки лизина и аргинина от молекулы фибрина, что снижает сродство к плазминогену и скорость образования плазмина - фермента, расщепляющего фибрин [ Nesheim, ea 1997 ]. Тромбин стимулирует клетки, участвующие в процессах воспаления и репарации ткани, в том числе моноциты , Т-лимфоциты , клетки эндотелия , гладкомышечные , фибробласты , тучные и нервные [ Струкова ea 1977 , Струкова ea 1998 , Henrikson, ea 1999 , Glusa, ea 1996 , Carney, ea 1992 , Grand, ea 1996 ].
Тромбин стимулирует синтез и экспонирование на поверхности клеток эндотелия адгезивных белков, активаторов и ингибиторов фибринолиза, стимуляторов и ингибиторов адгезии и агрегации клеток крови [ Струкова ea 1977 , Grand, ea 1996 , Coughlin, ea 1999 ]. Действие тромбина на сосудистый тонус проявляется в его способности освобождать из эндотелия при разных условиях либо оксид азота ( NO ) и простациклин ( PGI2 ), тем самым стимулируя вазодилатацию , либо эндотелии-1 , а из тромбоцитов - тромбоксан А2 , стимулируя вазоконстрикцию [ Yang, ea 1994 , Ogletree, ea 1996 ]. Активность тромбина регулируют ингибиторы сериновых протеиназ - серпины ( антитромбин III , кофактор II гепарина ), протеазный нексин 1 , а также ингибитор протеиназ альфа2-макро-глобулин . Ингибирование тромбина антитромбином III и кофактором II гепарина значительно ускоряется протеогликанами и тромбомодулином эндотелия, а также гепарином , синтезируемым тучными клетками [ Bombeli, ea 1997 ]. Полифункциональность тромбина и его критическая роль как про- и антикоагулянта обусловлена особенностями его структуры и аллостерической регуляцией его активности.
Смотрите также:
