PrPsc: структура и функции
PrPsc образуется вследствие посттрансляционных модификаций. Следует еше раз подчеркнуть, что аминокислотная последовательность PrPsc полностью идентична таковой у PrPc . При ТГЭ не увеличивается количества мРНК PrPc.
PrPc и PrPsc имеют молекулярную массу от 33 до 35 кДа и отличаются пространственной структурой, являясь изоформами. PrPsc содержит в своем составе 34% альфа-спиралей и 43% бета-структур. Основные изменения структуры происходят в области двух первых альфа-спиралей. Следует подчеркнуть, что все известные точечные мутации, которые, по-видимому, дестабилизируют структуру белка, локализованы вблизи альфа-спиралей в пределах глобулярного домена ( рис. 2.22 ). Такой конформационный переход ведет к изменению физических свойств белка.
В отличие от PrPc, PrPsc нерастворим в детергентах, устойчив к инактивации ионизирующим облучением, ультразвуком и УФ-излучением, подвергается ограниченному протеолизу протеиназой К лишь до протеазарезистентного фрагмента (27-30 кДа). Ферментом отщепляется N-конец полипептида в области 74-102 а.о.
В подавляющем числе экспериментов показано, что PrPsc является неотъемлемым фактором возникновения ТГЭ . Вместе с тем есть немногочисленные данные о том, что передача или возникновение болезни могут осуществляться при неопределяемом уровне PrPsc. Возможно, существует инфекционная изоформа PrPc, отличная от PrPsc.
PrPsc, как и PrPc, гликозилирован , имеет гидрофобный якорь, однако, в отличие от PrPc, он связан с мембраной так, что ГФИЯ не доступен для фосфолипазы. PrPsc накапливается на поверхности клеток в поздних эндосомах, лизосомах и в межклеточном пространстве в форме аморфных депозитов, диффузных фибрилл или плотных амилоидных бляшек. Конверсия PrPc в PrPsc происходит на богатых холестерином участках плазматической мембраны ( рафтах ).
Согласно "белковой гипотезе" (в англоязычной литературе - protein only theory), конформационный переход является автокаталитическим процессом, в ходе которого необходимо непосредственное физическое взаимодействие PrPsc с эндогенным PrPc, при этом PrPsc выступает в роли матрицы. Наиболее привлекательна "затравочная модель", которая предполагает существование термодинамического равновесия между двумя изоформами, а внесение экзогенного PrPsc при инфицировании смещает это равновесие в сторону преобладания PrPsc. Вследствие этого образуется затравка полимерной цепи, состоящей из PrPsc, к концу которой добавляются мономеры трансформированного PrPc. Растущая полимерная цепь может образовывать фрагменты, которые захватываются соседними клетками. Этот процесс подобен полимеризации актина и тубулина . Энергетический барьер преодолевается добавлением новых субъединиц. Система становится неравновесной. Эта модель применима и для наследственных ТГЭ . Мутации, по-видимому, дестабилизируют структуры PrPc, что способствует смещению равновесия в сторону образования PrPsc.
Смотрите также:
