BCR-ABL химерный ген и хронический миелоидный лейкоз
Химерный ген BCR-ABL возникает при траслокации t(9; 22) ( филадельфийская хромосома ) - абсолютном цитогенетическом маркере ХМЛ [ Гематологическая онкология, 1999 ]. При этом 1-й экзон гена ABL1 замещается различным числом 5'-концевых экзонов гена BCR. Химерные белки Bcr-Abl (один из них - белок p210BCR-ABL1 ) содержат N-концевые домены Bcr и С-концевые домены Abl1.
Эта транслокация в зависимости от ее точного положения ведет к синтезу одного из двух вариантов слитного белка - p210 или p190 . Первый является маркером собственно ХМЛ , второй - ассоциирован с ОЛЛ [ Korsmeyer S.J., 1992 ].
Ген BCR-ABL конститутивно экспрессирован в ХМЛ. При этом BCR сообщает химерному гену промотор, a ABL является классическим протоонкогеном, в норме выполняющим функцию тирозинкиназы - компонента главных клеточных сигнальных путей.
Функции Вcr-Abl p210 еще окончательно не установлены, но уже ясно, что его трансформирующий эффект при ХМЛ реализуется только в миелоидной линии дифференцировки , хотя филадельфийская хромосома обнаруживается во всех линиях и на всех уровнях гемопоэза, начиная со стволовой клетки [ Гематологическая онкология, 1999 , Tenen D.G. et al, 1997 ].
О том же говорят опыты по трансплантации облученным мышам клеток костного мозга мышей, трансфицированных геном человеческого BCR-ABL. В этих опытах у мышей возникал ХМЛ , что говорит о BCR-ABL как о причине ХМЛ и об избирательном эффекте этого гена именно в миелоидной линии дифференцировки [ Daley G. et al, 1990 ].
В миелоидной линии дифференцировки ХМЛ Вcr-Abl блокирует апоптоз , стимулирует автономную пролиферацию, независимую от ростовых факторов, и индуцирует макрофагальную дифференцировку [ Cambier N. et al, 1999 ]. Благодаря этому происходит неограниченное накопление миелоидных клеток, созревающих, но не уходящих в апоптоз.
ХМЛ , следовательно, является как бы доброкачественной опухолью, пока дополнительные мутации не "отрежут" миелоидной ветви дифференцировки от трансформированного предшественника и не превратят ХМЛ в острый бластный криз .
Таким образом, собственно ХМЛ неотделим от дифференцировочного статуса миелоидной линии, в которой, очевидно, и может только реализоваться биологический эффект BCR- ABL и в которой этот химерный ген функционирует и вызывает одновременно пролиферацию и дифференцировку.
Слияние гена BCR с геном ABL1 приводит к тому, что увеличивается тирозинкиназная активность белка Abl1 , ослабевает его способность связываться с ДНК, а связывание с актином усиливается.
Смотрите также:
