Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы
Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы обнаружена более чем у 40 больных с КИД . В ее основе лежат точечные мутации гена фермента, расположенного на хромосоме 14 (участок 14q13.1 ). В этих случаях, в отличие от недостаточности АДА , отсутствуют нарушения скелета, а уровень мочевой кислоты в крови и моче обычно резко снижен. Причиной смерти бывают вирус осповакцины , ветряная оспа , лимфосаркома или реакция "трансплантат против хозяина" , опосредованная аллогенными Т-лимфоцитами необлученной крови или костного мозга. У 60-70% больных наблюдаются неврологические нарушения , у 30% - аутоиммунные заболевания . Резкая лимфопения связана главным образом с дефицитом Т-лимфоцитов . Их функция в той или иной степени нарушена. Доля NK-клеток в крови повышена. Синдром можно диагностировать пренатально. Генная терапия - дело будущего, а пока единственный способ лечения - трансплантация костного мозга .
Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы связана с мутацией гена, приводящей к инактивации фермента. Описаны мутации - замещение в 89 положении аминокислотной последовательности Glu-Lys [ Williams S.R.,1987 ] , и три мутации гена в двух мутантных аллелях Ser-Glu в 51 положении в обоих аллелях, Asp-Glu в 128 положении в материнской линии и Arg-Pro в 234 положении в отцовской линии [ Aust M.R.,1992 ], - делающие фермент не активным
Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы у человека связана с накоплением dGTP и блокированием синтеза белка в Т-лимфоцитах и, тем самым, уменьшением функциональной активности функций Т-лимфоцитов, без изменения синтеза белка и функций В-лимфоцитов [ Kredich N.M.,1989 ]. В связи с этим фермент может являться важной мишенью для химиотерапии. Было предположено, что ингибиторы фермента могут быть использованы при обработке лейкемий Т-клеток для подавления иммунитета при трансплантации тканей или подавления аутоиммунных патологий [ Kazmers I.S.,1981 ; Stoeckler J.D.,1986 ], а также как антивирусные и антипаразитные препараты [ Daddona P.E.,1986 ]. Кроме того, ингибиторы фермента могут применяться при подагре для сдвига экскретируемых пуриновых оснований в более растворимые нуклеозиды [ Stoeckler J.D.,1984 ].
В связи с высокой активностью пуриннуклеозидфосфорилазы у человека в лимфоидных тканях и эритроцитах и тем, что скорость транспорта субстратов в клетку в эритроцитах того же порядка, что и скорость реакции [ Tax W.J.M.,1978 ], хорошими ингибиторами фермента являются только те, которые имеют величины Ki приблизительно 10-8М [ Stoeckler J.D.,1986 ]. Описаны некоторые ингибиторы имеющие величины K в области 10-5 - 10-7М. Все ингибиторы фермента можно разделить на т группы: 1) не гидролизуемые аналоги субстратов 5'-дезокси-5'-иод-9- деазаинозин [ Stoeckler J.D.,1986a ], 5'-дезокси-5'-иодоформицин В [ Stoeckler J.D.,1986 ], I-вета-D-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3- карбоксамидин [ Willis R.C.,1980 ]; 2) ингибиторы, содержащие C-8 заместители, из которых наиболее перспективным является 8-аминогуанин (Ki=2*10-7M) [ Kazmers I.S.,1981 ] и 8-амино-9-бензил гуанин [ Schewach D.S.,1986 ]; 3) дифосфатные нуклеозидные аналоги ацеклических нуклеозидов, действующие как мультисубстратные аналоги, занимающие как фосфатные так и пуриновые центры связывания и имеющие величины Ki=5*10-7M [ Tuttle J.V.,1984 ; Stein J.M.,1987 ]. Синтезирована серия 9-(фосфоналкил)-гипоксантиновых аналогов [ Nakamura C.E.,1986 ] и 9-[(2-оксиэтокси)метил]-гуаниновых аналогов [ Krenitsky T.A.,1990 ]. У человека недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы - наследственная аутосомная рецессивная патология, приводящая к уменьшению функций Т-лимфоцитов (клеточный иммунитет) и сохранению функций В-лимфоцитов (гуморальный иммунитет) [ Aust M.R.,1992 ; Kredich N.M.,1989 ].
У пациентов с полным отсутствием пуриннуклеозидфосфорилазы наблюдалась минимальная экскреция мочевой кислоты и повышенное содержание в моче и крови субстратов фермента.
Клиническая история болезни суммирована в работе [ Ammann A.J.,1978 ]. Из всех четырех субстратов фермента, только дезоксигуанозин обладает токсичностью, остальные три способны экскретироваться [ Martin D.W.,1981 ]. Токсичность дезоксигуанозина связана с его способностью фосфорилироваться до dGMP под действием дезоксицитидинкиназы (2.7.1.74) . Образующаяся dGMP фосфорилируется до dGTP, который ингибирует рибонуклеозиддифосфатредуктазу (1.17.4.1) и, тем самым, пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. В-лимфоциты накапливают меньшее количество dGTP. Накопление dGTP у пациентов с недостаточностью пуриннуклеозидщфосфорилазы в эритроцитах в 100 раз выше, по сравнению с нормальными эритроцитами [ Simmonds!H.A.,1982 ].
Для лечения недостаточности пуриннуклеозидфосфорилазы применяли переливание крови [ Rich K.C.,1980 ], гормон вилочковой железы тимозин и ингибитор фосфорилирования дезоксигуанозина - уридин [ Ammann A.J.,1978a ].
См. " Комбинированный иммунодефицит ".
Смотрите также:
