Реакция "трансплантат против хозяина": острая и хроническая
T-лимфоциты донора при попадании в организм больного с нарушенным иммунитетом (вследствие врожденных причин, облучения или химиотерапии) могут активироваться HLA реципиента и индуцировать реакцию "трансплантат против хозяина" (РТПХ) . Гибель клеток реципиента обусловлена цитотоксической активностью клеток донора (например, NK-клеток ) и действием лимфокинов (например, ФНО ), выделяемых активированными лимфоцитами. Необходимые условия развития РТПХ включают присутствие иммунокомпетентных клеток в трансплантате, ослабление иммунитета реципиента и отсутствие реакции против трансплантата, HLA которого отличаются от таковых реципиента.
Различают острую (развивающуюся не позднее, чем через 100 дней после ТКСК) и хроническую (более позднюю) РТПХ. При этом может возникать эффект "трансплантат против опухоли" , снижающий риск рецидива при лейкозе . В случаях злокачественных заболеваний рассчитывают именно на такой эффект РТПХ, что позволяет использовать низкодозовые (немиелоаблативные) режимы кондиционирования. Достаточная для приживления донорских клеток иммуносупрессия обеспечивает возможность уничтожения клеток опухоли. РТПХ отражает потерю " толерантности ", которая в норме обусловлена элиминацией аллореактивных лимфоцитов в тимусе , модуляцией рецепторов Т-клеток , анергией аллореактивных клеток и Т-супрессорами .
Острая РТПХ возникает вследствие выделения воспалительных цитокинов ( ИФН , ИЛ , ФНО ) клетками реципиента, поврежденными предшествующими воздействиями (режимом кондиционирования). АПК реципиента представляют измененные собственные антигены донорским Т-лимфоцитам в богатой цитокинами среде, что приводит к активации и пролиферации донорских Т-клеток. Активированные донорские T-лимфоциты ( CD4 T-лимфоциты и CD8 T-лимфоциты ) выделяют дополнительное количество цитокинов ( "цитокиновая буря" ); в результате активируются цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки , вызывающие гибель клеток и тканей реципиента. Клинически острая РТПХ характеризуется эритродермией , внутрипеченочным холестазом и энтеритом ( табл. 195.1 ). В типичных случаях сразу же после ТКСК возникает зудящая пятнисто-папулезная сыпь на ушах, ладонях и ступнях. В дальнейшем она может распространяться на туловище ( рис. 195.1 ) и конечности, становясь сливной, буллезной и эксфолиативной . Лихорадка возникает не всегда. Острую РТПХ следует отличать от токсических проявлений режимов кондиционирования, лекарственной сыпи , а также вирусных и иных инфекционных экзантем . Нарушения функции печени проявляются холестатической желтухой с повышением уровня печеночных ферментов в крови. Дифференциальную диагностику проводят с гепатитом , веноокклюзивной болезнью печени или лекарственными эффектами. Кишечные симптомы острой РТПХ ( схваткообразная боль в животе и понос, часто с примесью крови ) сходны с симптомами, связанными с режимом кондиционирования или инфекцией. Могут иметь место эозинофилия , лимфоцитоз , энтеропатия с потерей белка , аплазия костного мозга ( нейтропения , тромбоцитопения , анемия ). Развитию острой РТПХ способствуют различия донора и реципиента по HLA , неправильный подбор донора по полу и возрасту, наличие родов в анамнезе донора, проведение ТКСК в активной фазе или при рецидиве лейкоза , а также чересчур высокие дозы облучения реципиента. Для профилактики и лечения РТПХ применяют различные иммуносупрессивные средства . РТПХ может возникать после переливания компонентов крови больным с относительно подавленным иммунитетом, включая перенесших ТКСК или иммуносупрессивную противораковую терапию , ВИЧ-инфицированных , страдающих врожденным иммунодефицитом и недоношенных детей . Поэтому переливаемую кровь в таких случаях необходимо предварительно облучать (25-50 Гр); бесклеточные компоненты крови (свежезамороженная плазма или криопреципитат) не требуют облучения.
Хроническая РТПХ. Приживление трансплантата может сопровождаться хронической РТПХ. Обычно она развивается через 100 дней после трансплантации, но иногда и на 60-й день. Вероятность развития хронической РТПХ после ТКСК от HLA -идентичных сибсов составляет 24%, а после неродственной ТКСК - 37%. Патогенез хронической РТПХ недостаточно выяснен, но, по-видимому, в нем принимают участие аллореактивные донорские Т-лимфоциты вместе с предшественниками Т-лимфоцитов реципиента, которые из-за аберрантной селекции в тимусе остались аутореактивными. Хроническая РТПХ напоминает мультисистемные аутоиммунные заболевания , имитируя отдельные проявления синдрома Шегрена ( сухость глаз и слизистой оболочки полости рта ), СКВ и склеродермии ( рис. 195.2 ), красного плоского лишая , облитерирующего бронхиолита и первичного билиарного цирроза печени . Часто возникают инфекции ( сепсис , синуситы , пневмонии ), вызываемые инкапсулированными бактериями, грибами и вирусами. Это во многом определяет связанные с ТКСК заболеваемость и смертность. Профилактическое введение триметоприм / сульфаметоксазола снижает частоту пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii . Риск хронической РТПХ возрастает с увеличением возраста донора или реципиента, после острой РТПХ, при введении донорских лимфоцитов, а также при использовании клеток от многорожавших доноров. В лечении хронической РТПХ дополнительно используют иммуносупрессивные средства , главным образом преднизон и циклоспорин , что, в свою очередь, способствует развитию инфекционных заболеваний. Обширные поражения кожи , тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100000 в 1 мкл) и быстрое развитие реакции значительно ухудшают прогноз.
Смотрите также:
