Ген коагуляционного фактора IX
Gene: [0Xq271/F9] coagulation factor IX (plasma thromboplastic component); hemophilia B
Ген фактора IX локализован на длинном плече X-хромосомы в локусее Xq27.1 (Yoshitake S.,1985). Удалось выделить его кДНК, а также описать ряд делеций и мутаций.
В 1982-1983 годах опубликованы работы по клонированию кДНК фактора IX ( Kurachi K.,1982 ; Choo K.H.,1982 ; Jaye M.,1983). Однако, при сравнении секвенированных нуклеотидных последовательностей в этих работах было выявлено пять отличий.
Полная нуклеотидная последовательность мРНК фактора IХ опубликована в 1984 году ( Anson D.S.,1984 ), а в 1985 году - нуклеотидная последовательность гена фактора IХ ( Yoshitake S.,1985 ). Нуклеотидная и аминокислотная последовательности гена фактора IХ человека представлены на Рис. F 9 seq.
Ген фактора IX (FIX) состоит из 8 экзонов (a-h) и 7 интронов (a-g) и равен 33,5 килобаз. На долю интронов приходится 92-95% длины гена. Экзон-интронные сочленения гена представлены в Табл. F 9 int. Выявлено несколько Alu повторов. Один Alu элемент локализуется в интроне А, три Alu элемента локализуются в интроне F, пятый Alu расположен в 3' фланкирующей области гена. Кроме Аlu элементов в гене фактора IX встречаются повторы KpnI (в интроне D и 5' фланкирующей области гена) и HindIII повторы в 5' фланкирующей области гена ( Yoshitake S.,1985 ).
мРНК гена фактора IX состоит из 2802 пар оснований, включая 29 пар оснований в 5'некодирующей области и 1390 пар оснований в 3'некодирующей области, исключая поли-А конец ( Anson D.S.,1984 ).
Первые два экзона гена фактора IX кодируют препролидерную (prepro leader) последовательность, которая удаляется в процессе биосинтеза одноцепочечного полипептида. Остальные экзоны кодируют полипетид из 415 аминокислотных остатков, которые образуют зрелый протеин, циркулирующий в плазме крови человека.
8 экзонов гена фактора IX кодируют 6 больших доменов фактора IX:
- 1. Экзон "a" - гидрофобный сигнальный пептид, который обеспечивает секрецию протеина из гепатоцита в кровь.
- 2. Экзоны "b" и "c" - пропептид и " gla" домен , который содержит 12 гамма карбоксиглутаминовых остатков. Такая посттрансляционная модификация обеспечивает правильное сворачивание цепи и связывание ионов кальция фактором IX.
-3. Экзон "d" - тип В или первый домен похож на эпидермальный фактор роста EGF, содержит консервативную последовательность карбоксилатных остатков, включая бета гидроксиаспартат в положении 64. Этот домен обеспечивает дополнительное связывание ионов кальция.
4. Экзон "e" - тип А или второй домен, схожий с эпидермальным фактором роста (EGF), который утрачивает консервативную последовательность домена А.
5. Экзон "f" - активный (коагуляционный) домен - дважды расщепляется фактором XIa, переводя фактор IX в фактор IXа.
6. Экзоны "g" и "h" - сериновая протеаза или каталитический домен, ответственный за протеолиз фактора Х в Ха.
Описан ряд делеций и мутаций гена фактора IX. Подробный спектр идентифицированных мутаций в гене коагуляционного фактора 9 (F 9) представлен в Таблице F 9m.
Смотрите также:
