Регуляция фосфопротеинфосфатаз
Фосфопротеинфосфатазы аннулируют действие киназ и регулируются независимым образом.
Основные положения:
- Фосфопротеинфосфатазы аннулируют действие протеинкиназ.
- Фосфопротеинфосфатазы могут дефосфорилировать фосфосерин / треонин , фосфотирозин или все три остатка.
- Обычно специфичность фосфопротеинфосфатаз обеспечивается образованием специфических белковых комплексов.
Фосфорилирование белков аннулируется действием фосфопротеинфосфатаз. Эти ферменты обладают выраженной специфичностью и характеризуются различными способами регуляции активности. В соответствии со специфичностью и степенью гомологии первичной структуры фосфопротеинфосфатазы подразделяются на две большие группы: белок-серин/треонин фосфатазы и белок-тирозин фосфатазы.
Активность большинства белок-серин/треонин фосфатаз регулируется за счет их связывания с другими белками. Основным фактором, определяющим субстратную специфичность, является характер их локализации. Фосфопротеинфосфатазы 1 (PP1) связываются с большим количеством регуляторных субъединиц, которые специфическим образом направляют их к определенным органеллам. Одна из субъединиц (известная как субъединица G ), например, принимает участие в связывании с гликогеном . Взаимодействие с этой субъединицей регулируется за счет фосфорилирования. Ингибиторы, представляющие собой небольшие белки, могут подавлять активность РР1.
Фосфопротеинфосфатазы 2A (PP2A) содержат каталитическую субъединицу, каркасную субъединицу и одну из множества регуляторных субъединиц. Регуляторная субъединица модулирует активность и локализацию фосфатаз. Некоторые вирусы изменяют свойства клетки, поскольку в результате инфекции изменяется активность фосфатаз. Например, в клетках, трансформированных вирусом SV40 , экспрессируется вирусный белок, называемый малым t-антигеном вируса SV40 . Этот белок вытесняет регуляторную субъединицу фосфатазы PP2A и изменяет активность и субклеточную локализацию фермента. Вместе с тем, такие природные токсины, как окадаевая кислота , каликулин и микроцистин , как in vitro, так и в клетках, в различной степени ингибируют PP2A и РР1.
Еще одна из основных белок-серин/треонин фосфатаз называется кальцинеурином (она также обозначается как фосфопротеинфосфатаза 2B) и регулируется Са2+-калмодулином. Наряду с участием во многих событиях, эта фосфатаза играет существенную роль в развитии сердечной мышцы и в активации T-клеток . Основной механизм действия иммунодепрессантов , циклоспорина и FK506 заключается в ингибировании кальцинеурина .
Тирозинфосфатазы (PTP) представляют собой цистеин-зависимые ферменты, которые для гидролиза фосфоэфирных связей в своих субстратах используют консервативную последовательность, Cys-Xaa-Arg. У человека РТР кодируются более чем 100 генами и подразделяются на четыре семейства: фосфотирозин-специфические фосфатазы , фосфатазы Cdc25 , фосфатазы, обладающие двойной специфичностью (DSP) , и низкомолекулярные фосфатазы .
Тридцать восемь РТР проявляют высокую специфичность по отношению к фосфотирозиновым остаткам в субстратах. Некоторые из фосфатаз, селективных к фосфотирозину, представляют собой трансмембранные белки, в то время как другие связаны с мембранами. Основная функция РТР состоит в аннулировании результата деятельности тирозинкиназ; однако функция некоторых из них заключается в передаче сигналов тирозинкиназы. Например, тирозинфосфатаза SHP2 (которая также обозначается SHPTP2) связывается с определенными рецепторами тирозинкиназы посредством SH2-домена , и сама фосфорилирует свой тирозин, тем самым создавая сайт связывания для адаптерного белка, Grb2 , содержащего SH2-домен, что приводит к активации Ras (см. MAPK занимают центральное место во многих путях передачи сигналов ).
Фосфатазы Cdc25 узнают представителей семейства циклин-зависимых киназ (CDK) в качестве субстратов, и играют критическую роль в увеличении активности CDK на ключевых участках клеточного цикла (см. рис. 18.39 и Клеточный цикл отражает циклическую активность CDK ). Подобно киназам с двойной специфичностью , обладающие двойной специфичностью фосфатазы проявляют это свойство для ограниченного набора субстратов. Некоторые DSP дефосфорилируют MAPK ; эти DSP называются фосфатазы MAP-киназы, или MKP . Некоторые из них участвуют во входе MAPK в ядро и в выходе фермента из ядра. Некоторые МКР кодируются генами раннего ответа , продукты которых активны в начале вхождения клетки в цикл.
Некоторые представители семейства PTP гидролизуют небелковые субстраты. Супрессор опухолевого роста PTEN гидролизует фосфоинозитиды , представляющие собой фосфорилированные производные глицеролипида фосфатидилинозита и выполняющего функции вторичного мессенджера . Удаление фосфатной группы приводит к инактивации вторичного мессенджера. Пока остается неясным, активны ли ферменты этого семейства исключительно в отношении фосфоинозитидов, или они также используют остаток фосфотирозина в качестве субстрата.
Смотрите также:
