ADA Ген аденозиндезаминазы
Gene: [20q1311/ADA] adenosine deaminase
Ген ADA локализован на длинном плече 20-й хромосомы в локусе 20q1311 [ Гиндилис В.М.,1991 ; Phillip T.,1980, ( Petersen M.B.,1987], размер гена около 27kb.
Ген ADA кодирует аденозиндезаминазу (EC 3.5.4.4. ) - ключевой фермент пуринового обмена, снижение активности которого является критическим для процессов биосинтеза нуклеиновых кислот и клеточной пролиферации . Нарушение функционирования ADA в лимфоцитах сопряжено с наследственным иммунодефицитом ( Moyer et al., 1985 , Strauss et al., 1985 , Henderson et al., 1985 ). Снижение ферментативной активности ADA показано в некоторых случаях рака у человека ( Specchia, 1985 , Sufrin et al., 1977 , Ogawa et al., 1978 , Russo et al., 1984 , Russo et al., 1986 ). В клетках лейкоза наблюдается повышенная активность ADA, вызванная увеличением синтеза структурно-нормального фермента ( Gonstin et al., 1978 ).
Фермент экспрессируется во всех типах клеток, но уровень экспрессии в различных тканях сильно варьирует (более, чем в 1000 раз). Аденозиндезаминаза из различных клеток человека и животных представлена по крайней мере 4 изоферментами, 3 из которых различаются по молекулярному весу и находятся в гиалоплазме, а четвертый связан со структурными компонентами клетки (полиморфизм ADA [ Aguirre A.I.,1991 ]). Существуют аллели ADA 1 и ADA 2 [ Gloria-Bottini F.,1989 ] и редкие аллели ADA 3 и ADA 4 [ Фогель Ф.,1990 ]. Исследование полиморфизма ADA у детей беременных женщин с различными формами диабета показало,что у этих детей возрастает частота фенотипа 2-1 [ Borgiani P.,1989 ].
кДНК аденозиндезаминазы человека клонирована и определена ее последовательность ( Orkin S.H.,1983 ; Wiginton D.A.,1983 ; Wiginton D.A.,1984 ; Daddona P.E.,1984 ; Adrian G.S.,1984a ; Adrian G.S.,1984b ; Valerio D.,1984 ; Valerio D.,1985 ). Аминокислотная последовательность аденозиндезаминазы из 362 аминокислотных остатков эмпирически выведена из кДНК.
Клонирован и ген аденозиндезаминазы человека (Wiginton D.A.,1985; Wiginton D.A.,1986 ). Протяженность гена около 32 килобаз, состоит ген из 12 экзонов и 11 интронов. Размер экзонов варьирует от 62 до 325 пар оснований, а размер интронов - от 76 до 15166 нуклеотидов. Экзон-интронные сочленения генапредставлены в табл. Ada int.
Промоторная область гена не содержит характерные для эукариотических промоторов TATA- и CAAT- последовательностей. Однако в этой области локализуются пять GC-обогащенных мотивов (GGGCGGG) и инвертированные повторы из 10 и 16 пар оснований, выполняющие функции связывания факторов транскрипции SpI .
В гене идентифицировано 23 копии Alu повторов и одна копия "O"-семейства повторов, локализованных в первых трех интронах и 5'-фланкирующей области.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности гена аденозиндеаминазы представлены на рис. Ada seq.
Введение гена аденозиндезаминазы может обеспечить нормальное развитие Т- и В-лимфоцитов. Широкому применению этого метода сегодня мешает несколько сложностей, одна из которых - слабая и непродолжительная экспрессия введенных генов в клетках крови.
В 1-м интроне гена ADA находится последовательность р53-респонсивного элемента , которая, по- видимому, способна опосредовать регуляцию транскрипции гена ADA белком р53.
Известен полиморфизм ADA [ Aguirre A.I.,1991 ], который из различных клеток человека и животных представлен по крайней мере 4 изоферментами, 3 из которых различаются по молекулярному весу и находятся в гиалоплазме, а четвертый связан со структурными компонентами клетки.
Экспрессия гена ADA человека получена в клетках костного мозга мыши [ Moora K.A.,1989 ; Kaleko M.,1990 ] и клетках матки крысы [ Hong L., 1991 ].
Смотрите также:
