Аналоги пиримидинов
Фторурацил - это фторированный пиримидин, который в клетках превращается в следующие активные метаболиты: фтордезоксиуридинмонофосфат - мощный ингибитор тимидилатсинтазы , необходимой для синтеза тимидинмонофосфата и, в итоге, ДНК; фторуридинтрифосфат , который встраивается в РНК, блокируя ее функцию; фтордезоксиуридинтрифосфат , который встраивается в ДНК и предопределяет разрывы ее цепей. Фтордезоксиуридинмонофосфат блокирует образование тимидинмонофосфата только в присутствии восстановленных фолатов. Поэтому для повышения противоопухолевой активности фторурацила вместе с ним применяют фолинат кальция . Значительная часть фторурацила подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому для лечения метастатических опухолей печени прибегают к перфузии фторурацилом печеночной артерии.
Аналог фторурацила - флоксуридин (фтордезоксиуридин) - тоже используется для перфузии печеночной артерии.
Побочные эффекты фторурацила зависят от режима введения. При струйном в/в введении преимущественно угнетается кроветворение, а при в/в инфузии преобладают желудочно-кишечные нарушения. Фторурацил изредка вызывает ишемию миокарда . Неврологические нарушения обычно обратимы и включают головную боль , мозжечковую атаксию , сонливость . Нередко встречается токсидермия: дерматит , гиперпигментация , атрофия кожи .
Цитарабин (1-бета-D-арабинофуранозилцитозин) является эпимером 2'-дезоксицитидина . Доставленный переносчиками дезоксицитидина в клетку, цитарабин в три этапа превращается в трифосфат - активный метаболит. Скорость его фосфорилирования зависит от активности дезоксицитидинкиназы . При репликации ДНК цитарабинтрифосфат встраивается в растущую цепь и останавливает синтез. Внутриклеточный фермент цитидиндезаминаза превращает цитарабин в безвредный уридинарабинозид .
Цитотоксическое действие цитарабина зависит от его внутриклеточной концентрации и соотношения активностей дезоксицитидинкиназы и цитидиндезаминазы.
Цитарабин, который обычно вводят путем длительной в/а инфузии, вызывает глубокое угнетение кроветворения . Нередко наблюдаются желудочно-кишечные нарушения и стоматит . Высокие дозы вызывают холестатическую желтуху , мозжечковые расстройства и другие неврологические нарушения, особенно у лиц старше 40 лет. При почечной недостаточности более чем вдвое возрастает активность ЩФ в сыворотке. Часто возникает конъюнктивит , который можно предупредить глюкокортикоидами для местного применения.
Гемцитабин - фторированный аналог дезоксицитидина . Он транспортируется в клетку, фосфорилируется и прерывает синтез растущей цепи ДНК подобно цитарабину . Однако гемцитабин легче проникает через клеточную мембрану, обладает большим сродством к дезоксицитидинкиназе и, будучи встроенным в ДНК, более устойчив к эндонуклеазам. Кроме того, препарат угнетает рибонуклеозиддифосфатредуктазу , тем самым уменьшая внутриклеточные запасы дезоксицитидина - своего естественного конкурента.
Дозолимитирующее побочное действие гемцитабина - угнетение кроветворения . Среди других побочных эффектов сонливость и недомогание .
Смотрите также:
