Классический путь активации комплемента: общий обзор
Инициация классического пути происходит в тот момент, когда антитела (в состав которых входят IgG1 , IgG2 , IgG3 или IgM) ., соединенные с микробами, связывают и активирует первый компонент C1 ( рис. 2-3 ).
События, разворачивающиеся после инициации процесса, можно разбить на два этапа: ранний и поздний ( табл. 9.7 ).
На раннем этапе активации комплемента классический и альтернативный пути отличаются не только по инициаторам процесса, но и по белковым компонентам комплемента, включившихся в реакцию.
Поздние этапы активации комплемента по молекулярным механизмам и конечному эффекторному действию являются общими для обоих путей активации системы.
Первым ферментом классического пути является белок С1 . Его связывание с антителами инициирует активацию комплемента.
C1 построен из 5 молекул: одной C1q , двух C1r и двух C1s ( рис. 9.22 ); (на рисунке пары молекул C1r и C1s располагаются поперек молекулы C1q). Соединение этих молекул зависит от ионов кальция.
С1q состоит из шести идентичных субъединиц, конформационно напоминающих булаву с коллагеноподобной рукоятью. Он находится в прямом контакте с парами двух других белков - С1r и С1s ( рис. 9.22 ).
Первая ступень каскада активации - это связывание антитела не менее чем с двумя из шести сферических доменов молекулы C1q: головная часть C1q образует высокоавидную связь с Fc-фрагментом агрегированных молекул IgG . При этом взаимодействии С1q с IgG должно соблюдаться условие плотной "посадки" иммуноглобулиновых молекул на поверхности корпускулярного антигена с тем, чтобы данный компонент комплемента мог провзаимодействовать с несколькими соседними иммуноглобулиновыми молекулами и образовать таким образом молекулярный агрегат. Контакт только с одной молекулой IgG не обеспечивает активации C1.
Молекулы C1q могут также связаться с неагрегированной молекулой IgM . Подобная связь возникает на клеточной поверхности только после того, как произошло взаимодействие IgM с эпитопом антигена , в результате такого взаимодействия конформация молекулы IgM меняется с "плоской" на "сложенную"; в жидкой среде такого взаимодействия не происходит, и связано это с отсутствием конформационных изменений, свойственных иммуноглобулину , адсорбированному на клетке.
Завершившееся взаимодействие C1q с входящими в иммунные комплексы молекулами IgG или IgM приводит к активации ферментативной активности у данного компонента комплемента, который, в свою очередь, модифицирует C1s , придавая ему свойства сериновой протеазы . С приобретением ферментативных свойств C1s~ завершается первый этап классического пути активации системы комплемента.
Следующий этап связан с активностью С1s~ , который расщепляет сывороточный белок С4 на два фрагмента - меньший C4a и более крупный (нестабильный, промежуточный) активированный С4b . ( C4a обладает слабой анафилатоксической активностью).
С4b ковалентно связывается с расположенными вблизи белками или углеводами на поверхности патогена. Связанный на клеточной поверхности C4b становится, в свою очередь, участком связывания для профермента C2 (в присутствии ионов Mg).
Связанный С2 становится чувствительным к сериновой протеазе С1s . В результате С2 расщепляется на С2b и C2a . С2b также обладает активностью сериновой протеазы . А более крупный фрагмент C2a остается присоединенным к C4b .
Образовавшийся комплекс С4b и С2b - C4b2a~ - является С3-конвертазой классического пути, прикрепленной к поверхности патогена. Наиболее важная функция С3-конвертазы состоит в расщеплении большого числа молекул С3 на С3b , которые остаются прикрепленными к поверхности патогена, и свободные С3а , играющими значительную роль в инициации локальной воспалительной реакции .
(Значительная часть молекул C3b подвергается гидролизу. При этом, поскольку C3-конвертаза обычно образуется на чужеродной поверхности или на иммунных комплексах , C3b накапливаются в основном там же. Затем связанный C3b становится фокусом дальнейшей активации комплемента по так называемой петле усиления альтернативного пути ).
Активацию классического пути комплемента инициируют также комплексы IgA или IgE с антигеном , ретровирусы мыши, вирус везикулярного стоматита , микоплазмы , полианионы ( ДНК , липид А , кардиолипин , декстрансульфат , гепарин , хондроитинсульфат ).
Смотрите также:
