СКВ: лечение цитотоксическими средствами
I. Для адекватного контроля над течением СКВ и обеспечения высокого качества жизни больных во многих случаях необходимо включать в терапевтические схемы цитотоксические средства (ЦС), обладающие иммуносупрессивной активностью.
II. Показания для применения ЦС: высокоактивный нефрит , тяжелое поражение ЦНС , резистентность к предшествующей терапии ГК , необходимость усиления иммуносупрессивной терапии при выраженных побочных эффектах ГК, реализация стероид-сберегающего эффекта, поддержание более стойкой ремиссии.
В зависимости от тяжести заболевания и специфики органного поражения следует использовать один из следующих ЦС: циклофосфамид , азатиоприн , циклоспорин , микофенолата мофетил или метотрексат .
III. Циклофосфамид - препарат выбора среди ЦС, в первую очередь для лечения активного волчаночного нефрита . Преимущества комбинированной терапии ГК и циклофосфамидом диффузного пролиферативного волчаночного нефрита (IV класс в классификации ВОЗ) по сравнению с монотерапией ГК состоят в сохранении функций почек, уменьшении риска удвоения сывороточного креатинина, повышении почечной и общей выживаемости, снижении летальности и риска развития рецидивов. Терапия ГК в сочетании с циклофосфамидом по сравнению с монотерапией ГК имеет преимущества по воздействию на протеинурию, гипоальбуминемию и частоту развития рецидивов и при мембранозном волчаночном нефрите (V класс в классификации ВОЗ). Комбинация ГК с циклофосфамидом, способствуя поддержанию более стойкой и длительной ремиссии, позволяет максимально снизить дозу ГК, принимаемых перорально (сте-роидсберегающий эффект).
В клинической практике используют 2 различных режима введения циклофосфамида:
- ежедневный прием внутрь в дозе 1,0-2,5 мг/кг в сутки в целях снижения числа лейкоцитов в периферической крови до (3,5-4,0) х (10 в 9-ой степени)/л [более 3,0 х (10 в 9-ой степени)/л] в течение нескольких месяцев;
- пульс-терапию - периодическое внутривенное введение сверхвысоких доз препарата. Распространена схема введения циклофосфамида 1 раз в мес в дозах 0,5 (0,75-1,0) г/м2 с учетом переносимости на протяжении 6 мес с последующим введением препарата 1 раз в 3 мес на протяжении 2 лет.
Принципы пульс-терапии циклофосфамидом:
- Выбор дозы циклофосфамида осуществляют в соответствии с величиной клубочковой фильтрации (при ее падении ниже 30 мл/мин доза препарата должна быть уменьшена вдвое).
- Контролируют количество лейкоцитов в крови на 10-14-й день после введения препарата (при снижении уровня лейкоцитов меньше 4,0 х (10 в 9-ой степени)/л необходимо уменьшить следующую дозу на 25%).
- Необходимо увеличение интервала между введениями циклофосфамида при развитии инфекционных осложнений.
Прием циклофосфамида внутрь сопряжен с более частым развитием осложнений у детей, поэтому этот способ используют редко.
Интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом в сочетании с ГК признана стандартом лечения пролиферативного волчаночного нефрита (III, IV классы в классификации ВОЗ), однако терапевтические схемы могут варьировать. При тяжелых формах нефрита после индукционной пульс-терапии циклофосфамидом в течение 6 мес рекомендуют перейти сначала на введение препарата 1 раз в 2 мес в течение следующих 6 мес и лишь затем вводить препарат 1 раз в квартал. Для поддержания ремиссии некоторые специалисты предлагают продолжать введение циклофосфамида 1 раз в квартал на протяжении 30 мес.
Для детей предложена менее агрессивная схема пульс-терапии циклофосфамидом в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед до получения очевидного эффекта с последующим переходом на введение препарата 1 раз в квартал.
Риск развития побочных эффектов при лечении циклофосфамидом зависит от суммарной курсовой дозы препарата: если доза не превышает 200 мг/кг, вероятность тяжелых побочных эффектов мала, однако она значительно повышается при кумулятивной дозе более 700 мг/кг. Ввиду этого разрабатывают комбинированные схемы лечения, в которых циклофосфамид после достижения ремиссии заменяют менее токсичными ЦС.
Пульс-терапия циклофосфамидом также позволяет контролировать экстраренальные симптомы высокоактивной СКВ: она более эффективна и безопасна при тяжелом поражении ЦНС, чем пульс-терапия метилпреднизолоном, показана при стероидрезистентной или стероидзависимой тромбоцитопении , активном васкулите , легочных геморрагиях , интерстициальном легочном фиброзе , при лечении высокоактивной СКВ с АФС .
Пульс-терапия циклофосфамидом позволяет преодолеть резистентность к традиционной ГК-терапии, а также может быть использована в качестве альтернативного метода при необходимости активного лечения ГК больных с тяжелыми осложнениями ГК.
Высокодозная терапия циклофосфамидом (с последующей трансплантацией стволовой клетки или без нее) предложена для лечения наиболее тяжелых пациентов СКВ, резистентных к комбинированной терапии ГК и ЦС, однако сопряжена с высоким риском развития осложнений ( агранулоцитоза , сепсиса и др.). В схему лечения включена пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 4 последовательных дней с последующим введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора до достижения количества нейтрофилов не менее 1,0 х (10 в 9-ой степени)/л в течение 2 последовательных дней.
IV. Азатиоприн . Препарат используют для поддержания индуцированной циклофосфамидом или другими ЦС ремиссии волчаночного нефрита , используют для лечения стероидзависимых и стероидрезистентных больных с менее тяжелыми вариантами СКВ, в том числе с тромбоцитопенией, выраженным и распространенным кожным синдромом, что способствует снижению активности процесса, уменьшению числа рецидивов заболевания и позволяет уменьшить потребность больных в ГК (стероидсберегающий эффект).
Терапевтическая доза азатиоприна составляет 1,0-3,0 мг/кг в сутки (число лейкоцитов в крови не должно быть ниже 5,0 х (10 в 9-ой степени)/л). Эффект лечения развивается медленно и отчетливо выражен через 5-12 мес.
V. Циклоспорин в сочетании с ГК существенно уменьшает уровень протеинурии, но потенциально нефротоксичен, что ограничивает возможность его применения у больных с нарушением функций почек. Показанием к назначению циклоспорина считают наличие стероидрезистентного или рецидивирующего стероидзависимого НС , обусловленного мембранозным волчаночным нефритом (V класс).
Можно использовать циклоспорин в качестве альтернативного препарата при невозможности применения традиционных алкилирующих лекарственных средств или антиметаболитов из-за цитопении. Есть данные об эффективности циклоспорина при тромбоцитопении.
Терапевтическая доза циклоспорина должна составлять от 2,0-2,5 до 5 мг/кг в сутки. Клинический эффект обычно отмечают в течение 2-3 мес лечения. При достижении ремиссии дозу циклоспорина постепенно уменьшают на 0,5-1,0 мг/кг в сутки/месяц до поддерживающей. С учетом возможного развития зависимости от циклоспорина после отмены препарата можно рекомендовать азатиоприн или циклофосфамид .
VI. Препараты микофеноловой кислоты (не зарегистрированы для лечения аутоиммунных заболеваний в РФ)
Микофенолата мофетил - селективный иммунодепрессант . Микофенолата мофетил может быть использован для индукции ремиссии волчаночного нефрита , в том числе резистентного к циклофосфамиду и другим цитотоксикам. Является препаратом выбора при невозможности проводить лечение циклофосфамидом в связи с развитием побочных эффектов или нежеланием пациента. Микофенолата мофетил рекомендуют применять и для поддержания ремиссии нефрита, индуцированной циклофосфамидом или другими иммуносупрессантами . Микофенолата мофетил можно использовать для купирования экстраренальных симптомов СКВ при резистентности к ГК и другим иммуносупрессантам.
Доза для взрослых составляет 2-3 г/сут, детям рекомендуют дозы микофенолата мофетила из расчета 600 мг/м2 2 раза в сутки внутрь.
Предложена кишечнорастворимая форма доставки микофеноловой кислоты (препарат майфортик ), эффективность которой аналогична эффективности микофенолата мофетила при меньшей частоте развития диспепсических побочных реакций. Суточная терапевтическая доза майфортика для взрослых составляет 1440 мг (по 720 мг 2 раза в день). Режим дозирования для детей: по 450 мг/м2 2 раза в день внутрь.
Смотрите также:
