Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры)
Иммунодепрессанты (immunodepressants) [лат. immunis — свободный, избавленный от чего-либо и depressio — подавление, угнетение] — средства физической (радио- и рентгеноизлучения), химической (алкилирующие агенты, циклоспорин А и др.) и биологичской (стероиды, антилимфоцитарная сыворотка) природы, подавляющие функцию иммунной системы. Применяются в медицинской практике при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, для создания трансплантационного иммунитета и др.
Иммуносупрессанты в БД декарств
Азатиоприн , аналог меркаптопурина , в течение 20 лет был основой иммуносупрессивной терапии. Этот препарат подавляет синтез ДНК и РНК. В результате нарушается деление зрелых лимфоцитов. Поскольку митоз и пролиферация этих клеток - обязательные компоненты иммунного ответа, именно их нарушением, по-видимому, обусловлено иммуносупрессивное действие азатиоприна . Возможен и другой механизм - блокирование синтеза РНК (вероятно, мРНК), затрудняющее переработку антигена еще до стимуляции лимфоцитов. Однако на вторичный иммунный ответ азатиоприн почти не влияет.
Его обычно назначают в дозе 1,5-2 мг/кг/сут в комбинации с циклоспорином , что позволяет снизить дозу последнего. Азатиоприн быстро разрушается в печени, поэтому коррекции дозы в зависимости от нарушения функции почек не требуется, хотя возможно накопление метаболитов азатиоприна. У некоторых больных с высокой чувствительностью к препарату (особенно при почечной недостаточности) развиваются лейкопения и, реже, тромбоцитопения . В таких случаях дозу снижают. В высоких дозах азатиоприн иногда вызывает желтуху , анемию и алопецию .
У больных, которым назначен аллопуринол , применяют меньшие дозы азатиоприна , так как подавление ксантиноксидазы замедляет его разрушение в печени. Лучше этой комбинации препаратов избегать.
Во многих клиниках вместо азатиоприна применяют микофеноловую кислоту . Этот препарат обладает сходным механизмом действия, оказывает умеренное токсическое действие на ЖКТ, но в меньшей степени угнетает кроветворение. В профилактике и лечении отторжения трансплантата микофеноловая кислота эффективнее азатиоприна .
Важный компонент иммуносупрессивной терапии - глюкокортикоиды . Лучше использовать преднизон , потому что его побочные и терапевтические эффекты проще отслеживать, а в высоких дозах он эффективен при отторжении трансплантата. Препарат, как правило, назначают в дозе 200- 300 мг/сут непосредственно до или во время трансплантации, а затем дозу снижают на 30 мг/нед. Из-за побочных эффектов глюкокортикоидов , особенно плохого заживления ран и повышенной восприимчивости к инфекциям, в раннем послеоперационном периоде дозу лучше снижать как можно быстрее.
При подозрении на начавшееся отторжение трансплантата, как правило, назначают метилпреднизолон , 0,5-1 г/сут в/в в течение 3 сут. Если эффект есть, он проявляется в первые 4 сут. При хроническом отторжении такая пульс-терапия неэффективна.
Большинство больных со стабильной функцией трансплантата через 6-12 мес после операции переводят на преднизон в поддерживающей дозе 10-15 мг/сут. Многие больные могут принимать глюкокортикоиды через день без увеличения риска отторжения трансплантата.
Действие глюкокортикоидов объясняется в основном подавлением продукции ИЛ-6 и ИЛ-1 в моноцитах и макрофагах. Высокие дозы глюкокортикоидов вызывают лимфопению преимущественно за счет перехода большой доли лимфоцитов из кровотока в лимфоидную ткань.
Циклоспорин - пептид грибкового происхождения с выраженными иммуносупрессивными свойствами. Он нарушает синтез ИЛ-2 и других провоспалительных цитокинов, блокируя транскрипцию их мРНК, и таким образом тормозит пролиферацию Т-лимфоцитов. Циклоспорин эффективнее в комбинации с глюкокортикоидами . Поскольку он подавляет синтез Т-лимфоцитами ИЛ-2 , полагают, что сочетание его с глюкокортикоидами приведет к двойному блоку в цепочке: макрофаг-ИЛ6/ИЛ1-Т-лимфоцит-ИЛ2. Результаты применения циклоспорина у десятков тысяч больных, перенесших трансплантацию почки, оказались впечатляющими. Из побочных эффектов (нефро- и гепатотоксическое действие, гирсутизм , тремор , гипертрофия десен , сахарный диабет ) только нефротоксичность создает серьезные трудности.
Такролимус (FK506) - макролид грибкового происхождения - по механизму действия и побочным эффектам сходен с циклоспорином , но чаще вызывает сахарный диабет . Этот препарат наиболее эффективен при трансплантации печени и одобрен FDA для лечения таких больных. После трансплантации почки он рекомендуется при реакции отторжения, плохо поддающейся лечению циклоспорином .
Сиролимус (старое название - рапамицин) - тоже макролид грибкового происхождения, но с другим механизмом действия. Он угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов под действием ИЛ-2 и других цитокинов. Начальные клинические испытания этого препарата в комбинации с циклоспорином дают обнадеживающие результаты.
Смотрите также:
