Циклофосфамид
Циклофосфамид - одно из самых популярных противоопухолевых средств широкого спектра действия. Микросомальные ферменты печени превращают препарат в активный метаболит - 4-гидроксициклофосфамид , который в периферических тканях распадается на фосфорамидиприт и акролеин .
Акролеин экскретируется в неизменном виде с мочой и вызывает геморрагический цистит , частый побочный эффект циклофосфамида. Для профилактики геморрагического цистита при стандартной химиотерапии прибегают к инфузионной терапии, а при высокодозной назначают месну (уропротективное средство). Хронический цистит может привести к злокачественным новообразованиям мочевого пузыря.
Кроме того, циклофосфамид вызывает синдром гиперсекреции АДГ . Препарат обладает свойствами иммунодепрессанта . Изредка очень высокие дозы циклофосфамида становятся причиной инфаркта миокарда .
Циклофосфамид, по результатам одного исследования лечения апластической анемии , вызвал полную ремиссию у 7 из 10 больных. Длительное наблюдение за этими больными не выявило ни одного случая миелодиспластических синдромов (после лечения антитимоцитарным и антилимфоцитарным иммуноглобулинами частота их достигает 30-60%). Обладая не только иммуносупрессивным, но и противоопухолевым действием, циклофосфамид уничтожает патологические клоны стволовых клеток (причину миелодиспластических синдромов ) и тем самым создает условия для пролиферации нормальных стволовых клеток.
По данным эпидемиологических исследований циклофосфамид в 2,4 раза повышает риск злокачественных новообразований , особенно рака мочевого пузыря (в 33 раза) и лимфом (в 11 раз).
Показания: различные злокачественные новообразования.
Фармакология:
- Механизм действия: алкилирование , нарушает синтез ДНК.
- Метаболизм: активируется микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов и альдофосфамида , который в крови и в тканях распадается на акролеин и активный метаболит, фосфорамидный азотистый иприт ; все они выводятся почками. Индукторы микросомальных ферментов (например, барбитураты ) могут усиливать побочные действия циклофосфамида, а болезни печени - ослаблять их.
Побочные действия:
- Дозолимитирующие:
а.Угнетение кроветворения. Лейкопения возникает через 8-14 сут после введения. Тромбоцитопения редко бывает выраженной.
б.Действие на мочевой пузырь. Метаболиты циклофосфамида вызывают геморрагический цистит , предотвратить его позволяет поддержание высокого диуреза. При высокодозной терапии цистит возникает чаще и бывает тяжелым, поэтому показано добавление месны . Фиброз мочевого пузыря с образованием телеангиэктазий на слизистой может развиться и в отсутствие цистита (обычно при длительном приеме внутрь). Описаны случаи рака мочевого пузыря .
в.Частые: алопеция , стоматит , азооспермия , аменорея , головная боль (быстро возникает и быстро проходит), тошнота и рвота (в дозе 700 мг/м2 и выше).
г.Менее частые: гиперпигментация кожи и ногтей , металлический привкус во рту (во время введения), чихание и ощущение холода в носу (после введения), повышение активности печеночных ферментов , дурнота , аллергические реакции , лихорадка .
д.Редкие: преходящая гиперсекреция АДГ (особенно при большой водной нагрузке), гипотиреоз , катаракта , желтуха , пневмосклероз , миокардит и перикардит (в высоких дозах), вторичные опухоли (острые лейкозы , рак мочевого пузыря ).
Применение: для профилактики цистита используют водную нагрузку и проводят лечение в первой половине дня.
Форма выпуска: таблетки по 25 и 50 мг, флаконы по 100-1000 мг.
Снижение дозы: в зависимости от угнетения кроветворения, функции печени и почек.
Дозы: 0,5-1,5 г/м2 в/в каждые 3 нед или 50-200 мг/м2 внутрь в течение 14 сут каждые 4 нед; часто включается в схемы полихимиотерапии.
Лекарственные взаимодействия: усиливает действие варфарина и суксаметония .
Смотрите также:
