Галактоземия при недостаточности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы
Классическая галактоземия - тяжелое заболевание, проявляющееся в раннем возрасте. Ее частота составляет 1:60000. Новорожденные получают 20% необходимых им калорий с лактозой , которая состоит из равных количеств глюкозы и галактозы . При недостаточности трансферазы галактозо-1-фосфат не подвергается дальнейшим превращениям, его накопление приводит к повреждению почек, печени и головного мозга. Такие повреждения могут возникать еще в пренатальном периоде под действием галактозы, либо содержащейся в диете гетерозиготной матери и проходящей через плаценту, либо образующейся в организме самого плода.
Клинические проявления. Недостаточность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы следует предполагать у новорожденных или маленьких детей при наличии у них любого из следующих признаков: желтуха , гепатомегалия , рвота , гипогликемия , судороги , сонливость , возбудимость , вялое сосание , плохая прибавка массы тела , аминоацидурия , катаракта , кровоизлияние в стекловидное тело , цирроз печени , асцит , спленомегалия или задержка умственного развития . При галактоземии у новорожденных возрастает риск сепсиса от заражения Е. coli , причем сепсис нередко предшествует установлению диагноза галактоземии. Если болезнь не диагностируется еще при рождении, то повреждения печени (цирроз) и головного мозга (умственная отсталость) прогрессируют и становятся необратимыми.
Диагностика. Поскольку галактоза при галактоземи опасна, пробы с ее введением внутрь или внутривенно использовать нельзя. Введение галактозы может привести к чрезмерному возрастанию внутриклеточной концентрации галактозо-1-фосфата, который является конкурентным ингибитором фосфоглюкомутазы . При этом временно нарушается превращение гликогена в глюкозу и возникает гипогликемия . Световая и электронная микроскопия обнаруживают жировую инфильтрацию печеночной ткани, образование псевдодолек и, в конце концов, крупноузловой цирроз . Эти изменения свидетельствуют о нарушении обмена веществ, но не позволяют определить недостаточность конкретного фермента.
Предварительный диагноз галактоземии устанавливают при обнаружении восстанавливающих веществ в нескольких пробах мочи, собираемых на фоне потребления больным грудного или коровьего молока или каких-либо смесей, содержащих лактозу. Характер восстановителей, обнаруживаемых в моче с помощью специальных таблеток (Clinitest), можно определить хроматографически или специфическими ферментативными методами. Специальные тест-полоски (Clinistix или Tes-Tape) в данном случае неприменимы, поскольку они покрыты глюкозооксидазой и реагируют только с глюкозой, но не с галактозой. Недостаточность галактозо-1- фосфатуридилтрансферазы можно обнаружить в лизате эритроцитов, в которых при галактоземии возрастает концентрация галактозо-1-фосфата.
Генетика. Это заболевание наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Существует несколько ферментативных вариантов галактоземии. При варианте Дуарте галактоземии , замене одной аминокислоты в структуре фермента (N314D), активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах снижена, но клинические симптомы обычно отсутствуют. У некоторых афроамериканцев болезнь протекает легко, несмотря на полное отсутствие ферментативной активности в эритроцитах. В печени и слизистой оболочке кишечника таких больных активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы составляет 10% нормы, у большинства больных белой расы активность фермента в этих тканях вообще не удается определить. У афроамериканцев 62% мутаций приводит к замене S135L в структуре фермента, что обусловливает более легкое течение болезни. У белых же в 70% случаев обнаруживаются миссенс-мутации , приводящие к заменам Q188R и K285N, и галактоземия протекает тяжело. Выявление носительства и пренатальную диагностику можно осуществить путем прямого определения активности фермента в амниоцитах или ворсина хориона, а также анализа ДНК.
Лечение и прогноз. Скрининг новорожденных на галактоземию позволяет очень рано выявлять больных и начинать лечение. Исключение галактозы из диеты устраняет задержку роста и приводит к обратному развитию почечных и печеночных симптомов. Постепенно исчезают и катаракты , и зрение у большинства больных полностью сохраняется. Ранние диагностика и лечение улучшают прогноз, однако в отдаленном периоде наблюдаются яичниковая недостаточность с первичной или вторичной аменореей , задержка общего развития и трудности в обучении , прогрессирующие с возрастом. Во многих случаях остается нарушенной речь , а у меньшего числа больных сохраняется отставание в росте , нарушение двигательной функции и нарушение равновесия (с явной атаксией или без нее). Относительный контроль уровня галактозо-1-фосфата не всегда гарантирует отсутствие отдаленных осложнений. Это позволяет предполагать патогенетическую роль и других факторов, например повышения уровня галактитола , снижения активности УДФ-галактозы (донор галактозы для галактолипидов и белков) и усиления эндогенной продукции галактозы.
Смотрите также:
