Недостаточность пируватдегидрогеназы
Пируватдегидрогеназа катализирует окисление пирувата с образованием ацетил-KoA, который вступает в цикл Кребса , обеспечивая продукцию АТФ . Ферментный комплекс пируватдегидрогеназы состоит из пяти компонентов: Е1 (декарбоксилаза альфа-кетокислот) , Е2 (дигидролипоилтрансацилаза) , Е3 (дигидролипоилдегидрогеназа) , протеин X (белок с дополнительным содержанием липоата) и фосфатаза пируватдегидрогеназы ( рис. 135.3 ).
Недостаточность любого из этих компонентов приводит к развитию лактатацидоза и нарушению функций ЦНС , поскольку головной мозг получает энергию главным образом за счет окисления глюкозы .
Дефекты Е, обусловлены мутациями гена, кодирующего альфа-субъединицу этого компонента. Наследование сцеплено с Х-хромосомой .
Клинические проявления. Существуют многие формы данного заболевания - от тяжелой неонатальной до относительно легкой, проявляющейся в более позднем возрасте. Неонатальная форма характеризуется резким лактатацидозом , кистозными поражениями белого вещества головного мозга , агенезией мозолистого тела и наиболее выраженной недостаточностью пируватдегидрогеназы. Младенческая форма, если не приводит к смерти, проявляется задержкой психомоторного развития и хроническим лактатацидозом, кистозными поражениями ствола мозга и патологическими изменениями базальных ганглиев , напоминающими таковые при болезни Ли . У старших детей (обычно мальчиков) ацидоз может быть менее выражен, активность фермента более высока, а при потреблении большого количества углеводов развивается атаксия . Умственное развитие обычно не страдает. При любой форме заболевания могут иметь место признаки дизморфии , сходные с проявлениями фетального алкогольного синдрома .
Дефекты Е2 и протеина Х-липоата встречаются редко и приводят к резкой задержке психомоторного развития . Дефект Е3 (липоилдегидрогеназы) обусловливает недостаточность не только пируватдегидрогеназы, но и недостаточность альфа-кетоглутаратдегидрогеназы и недостаточность дегидрогеназы разветвленных кетокислот . Описаны и случаи недостаточности фосфатазы пируватдегидрогеназы . Симптомы всех этих нарушений укладываются в спектр клинических проявлений недостаточности компонента Е1.
Лечение. Общий прогноз плохой, за исключением тех случаев, в которых мутация нарушает сродство фермента к тиаминпирофосфату и которые поддаются лечению тиамином. Поскольку углеводы усиливают лактатацидоз, целесообразно использовать кетогенную диету. Такая диета снижает уровень лактата в крови, но ее отдаленные эффекты неизвестны. Следует стремиться к поддержанию любой остаточной активности пируватдегидрогеназы, например, путем введения ингибитора Е1-киназы дихлорацетата . У некоторых больных такое лечение оказывало положительное действие. Суточные дозы ингибитора составляют обычно 25-100 мг/кг внутрь или внутривенно (однократное введение 50 мг/кг давало эффект уже через 24 ч).
Смотрите также:
