Генетические формы периферической резистентности к гормону роста
Известно три механизма формирования резистентности органов-мишеней к действию гормона роста (ГР). Первый из них, описанный Лароном, связан с дефектами гена рецептора ГР , расположенного на хромосоме 5 (участок 5р13-р12 ). Этот дефект выявлен у многих больных разной этнической принадлежности. Патология чаще всего наследуется рецессивно, хотя существуют и доминантные формы карликовости Ларона . Второй механизм связан с дефектом гена ИФР-1 , а третий - с образованием аномального ГР, который оказывается конкурентным антагонистом нормального гормона.
Для детей с карликовостью Ларона характерны все клинические проявления изолированного дефицита ГР, но при этом содержание гормона в крови повышено. Уровень ИФР-1 снижен и не реагирует на введение экзогенного ГР. У больных из разных семей обнаружены разнообразные генетические дефекты: делеции нескольких экзонов гена рецептора ГР, нонсенс-мутации и миссенс-мутации этого гена, а также мутации, нарушающие нормальный сплайсинг мРНК. Большинство мутаций приводит к потере способности рецептора связывать ГР. Однако при некоторых из них связывающая способность рецептора сохраняется или даже увеличивается. По крайней мере в одной семье обнаружена мутация, при которой рецептор нормально связывал ГР, но был не способен образовывать димерную форму после связывания гормона. В других семьях выявлена повышенная ГР-связывающая активность сыворотки крови. Причиной такого повышения было усиленное образование рецептора, лишенного трансмембранного домена и не способного к внутриклеточной передаче гормонального сигнала.
Мутации вышеперечисленных генов ( факторов транскрипции , рецептора ГРРГ , самого ГР и рецептора ГР ) слабо сказываются на росте плода, тогда как дефекты гена ИФР-1 сопровождаются резкой задержкой роста во внутриутробном периоде . В единственном описанном до сих пор случае рост ребенка при рождении оказался на 2 SD ниже среднего, а в возрасте 15 лет - уже на 6,5 SD. Больной оказался гомозиготой по делеции экзонов 3 и 4 гена ИФР-1 . Сам этот фактор в крови отсутствовал, но уровень ГР и ИФР-связывающего белка-3 был повышен.
Предположение о синтезе биологически неактивного ГР в качестве причины низкорослости впервые было высказано в 1970-х годах. У некоторых пациентов иммунологический метод выявлял нормальный или повышенный уровень ГР в крови, тогда как при определениях методом рецепторного связывания или по способности индуцировать пролиферацию клеток он оказывался сниженным. Впервые существование аномального ГР, противодействующего эффекту нормального гормона, было показано в 1996 г. Ребенок был гетерозиготой по мутации гена ГР, приводящей к замене аргинина на цистеин в положении 77 белка. Аномальный белок взаимодействовал с ГР-связывающими белками и рецептором ГР, но не активировал Jak2 . Повышенное сродство к рецептору доказывало доминантно- негативный механизм его действия. Интересно, что в данном случае имелась резкая задержка роста во внутриутробном периоде , характерная для дефектов гена GH1 . Это предполагает, что конкурентный антагонизм за связывание с рецептором оказывает большее влияние на рост плода, чем полная инактивация рецептора ГР. Не исключено, что для устранения эндокринных стимулов к выработке ИФР-1 во внутриутробном периоде необходима инактивация рецепторов не только ГР , но и рецепторов пролактина .
Смотрите также:
