Недостаточность адгезии лейкоцитов
Недостаточность адгезии лейкоцитов-1 (НАЛ-1) и лейкоцитов-2 (НАЛ-2) - редкая аутосомно-рецессивная патология. НАЛ-1 встречается с частотой около 1:10000000 и характеризуется повторными бактериальными и грибковыми инфекциями , а также ослаблением воспалительных реакций , несмотря на выраженный нейтрофильный лейкоцитоз.
Генетика и патогенез. В основе НАЛ-1 лежат мутации гена, расположенного на хромосоме 21 (участок 21q22.3 ) и кодирующего CD18 - бета2-субъединицу лейкоцитарных интегринов с молекулярной массой 95 кДа. Нормальные нейтрофилы экспрессируют на мембране три гетеродимерные молекулы адгезии , носящие названия LFA-1 (CD11a/CD18) , Mac-1 (CD11b/CD18; она же CR3, или рецептор iC3b) и p150,95 (CD11c/CD18) . Эти три трансмсмбранные молекулы состоят из уникальных альфа1-субъединиц с молекулярной массой соответственно 185, 190 и 150 кДа, кодируемых генами на хромосоме 16 , и общей бета2-субъединицы. Эти лейкоцитарные интегрины обеспечивают прочную адгезию нейтрофилов на поверхности эндотелиальных клеток , извлекая нейтрофилы из циркуляции, и адгезию на микроорганизмах, покрытых iC3b . В результате происходит фагоцитоз микробов и активируется НАДФ -зависимая оксидаза.
Мутации гена CD18 нарушают синтез мРНК или изменяют структуру синтезируемого пептида, нарушая его посттрансляционный процессинг или полностью лишая нейтрофилы комплекса CD11/CD18 . Полимеры CD11альфа1-субъединиц нестабильны, и дефицит трех таких субъединиц на нейтрофилax лежит в основе НАЛ-1. При некоторых мутациях генов CD11/CD18 сборка и функциональная активность интегриновых молекул в той или иной степени сохраняются, заболевание у детей проявляется не в самой тяжелой форме. При полном же отсутствии бета2-интегринов нейтрофилы не попадают в очаги воспаления вне легких, поскольку не образуют прочных связей с эндотелием. Неспособность лишенных комплекса CD11/CD18 нейтрофилов проникать сквозь эндотелий обусловлена связыванием бета2-интегринов с внутриклеточными молекулами адгезии ICAM-1 и ICAM-2 , которые экспрессируются эндотелиальными клетками при воспалении . Нейтрофилы, проникшие в легочный очаг воспаления независимым от CD11/CD18 путем, не "узнают" микроорганизмы, покрытые опсонизирующим фрагментом комплемента iC3b . Этот важнейший стабильный опсонин образуется при расщеплении C3b его инактиватором. В норме связывание с iC3b активирует другие функции нейтрофилов - дегрануляцию и окислительный обмен, поэтому при НАЛ-1 резко нарушаются и эти функции. В результате у больных возрастает предрасположенность к тяжелым и повторным бактериальным инфекциям.
В отсутствие комплекса CD11/CD18 моноциты не связываются с фибриногеном , что снижает их роль в заживлении ран.
При НАЛ-2 (имеющей общие клинические проявления с НАЛ-1) интегрины CD11/CD18 нормальны. НАЛ-2 характеризуется неврологическими нарушениями , дефектами строения черепа и лица и фенотипом эритроцитов Bombay . В основе НАЛ-2 лежит дефект специфического транспортера ГДФ-L-фукозы в аппарате Гольджи , и фукоза не включается в гликопротеиды клеточной поверхности . В результате меняются углеводные маркеры эритроцитов, определяющие группы крови , и нарушается адгезия нейтрофилов. Нейтрофилы больных с НАЛ-2 лишены углеводной структуры сиалил-Lex , необходимой для их адгезии к активированным эндотелиальным клеткам. Поэтому такие нейтрофилы не "приклеиваются" к стенкам воспаленных венул, не активируются и не покрывают эндотелий.
Клинические проявления. При тяжелой форме НАЛ-1 количество бета2-интегринов составляет менее 0,3% нормы, при умеренном фенотипе патологии оно достигает 2-7%. В первом случае грудные дети часто страдают хроническими бактериальными инфекциями кожи, слизистой оболочки рта, прямой кишки и половых органов. У них поздно отпадает пуповина , что связано обычно с инфекцией ее культи. Поражения кожи могут прогрессировать до крупных хронических язв с различной микрофлорой, включая анаэробную. Язвы заживают медленно, требуют многомесячного лечения антибиотиками, а часто и пластических операций с пересадкой кожи. Обычно развивается гингивит , характерный для тяжелой нейтропении , с ранним выпадением молочных, а затем и постоянных зубов .
Возбудители инфекций при НАЛ-1 также сходны с таковыми при тяжелой нейтропении и включают Staphylococcus aureus и кишечную грамотрицательную флору ( Escherichia coli ). Больные подвержены и грибковым инфекциям ( Candida и Aspergillus ). Как и при тяжелой нейтропении, типичные признаки воспаления (набухание, покраснение и потепление пораженной ткани) могут отсутствовать. Гноя нет, и в биоптатах инфицированной ткани обнаруживается лишь немного нейтрофилов. В крови же их количество во время инфекции обычно превышает 30000, а иногда и 100000 в 1 мкл. В интервалах между инфекциями нейтрофильный лейцоцигоз (более 12 000/мкт) сохраняется. В присутствии даже небольшого количества функционирующих интегринов на поверхности нейтрофилов тяжесть и частота инфекций у детей оказываются гораздо меньшими, чем при тяжелой форме НАЛ-1.
Лабораторные исследования. Диагностировать НАЛ-1 легче всего с помощью проточной цитометрии с моноклональными антителами к CD11b , позволяющей обнаруживать этот антиген на стимулированных и нестимулированных нейтрофилах. При исследовании адгезии нейтрофилов и моноцитов, агрегации, хемотаксиса и опосредованного iC3b фагоцитоза , как правило, выявляются резкие нарушения, прямо зависящие от степени молекулярного дефекта. Реакции гиперчувствительности замедленного типа остаются нормальными; у большинства больных сохраняется и синтез специфических антител. Однако в ряде случаев наблюдается снижение зависимых от Т-лимфоцитов реакций антител на повторную вакцинацию столбнячным и дифтерийными анатоксинами и вирусом полиомиелита . НАЛ-2 диагностируют по отсутствию сиалил-Lex на нейтрофилах.
Лечение. Лечение НАЛ-1 зависит от фенотипа этого состояния, который, в свою очередь, определяется уровнем экспрессии функционально интактных интегринов CD11/CD18. При тяжелой НАЛ-1 (полном отсутствии комплекса CD11/CD18) методом выбора является ранняя трансплантация аллогенного костного мозга . Все другие меры в лучшем случае оказываются лишь паллиативными. Больным профилактически назначают триметоприм / сульфаметоксазол , и они должны находиться под пристальным наблюдением, чтобы не пропустить развитие инфекции. При ее возникновении эмпирически применяют антибиотики широкого спектра действия. Плохо заживающие поражения кожи и слизистых оболочек требуют длительной антибиотикотерапии, и поэтому важно определить природу возбудителя, проводя посевы тканевых биоптатов.
Хотя генная терапия пока невозможна, НАЛ-1 идеально подходит для этого способа лечения, так как (судя по существованию ее легких форм) даже небольшая коррекция функции нейтрофилов должна ослабить проявления патологии. В отдельных случаях могут помочь добавки фукозы , которые быстро снижают лейкоцитоз, индуцируют появление молекул сиалил-Lex и увеличивают адгезивные свойства лейкоцитов .
Прогноз. Тяжесть инфекций зависит от степени недостаточности бета2-интегринов . Дети с выраженным их дефицитом часто погибают в грудном возрасте, а выжившим больным грозят тяжелые системные инфекционные заболевания. При умеренной недостаточности бета2-интегринов инфекции развиваются реже и больные обычно живут дольше.
Недостаточность адгезии лейкоцитов (LAD): этиология и патогенез
Смотрите также:
