Онкогенез и передача внутриклеточного сигнала
Факторы роста связываются со своими рецепторами ( тирозинкиназами ) на клетках-мишенях. После передачи сигнала комплекс фактор роста-рецептор захватывается клеткой и инактивируется. Некоторые факторы роста кодируются протоонкогенами , например фактор роста фибробластов ( FGF5 ген ) и тромбоцитарный фактор роста ( PDGFB ген ).
Пример - PDGFB онкоген :
- Нормальные функции. Ген PDGFB (SIS) кодирует В-цепь тромбоцитарного фактора роста: он образуется в мегакариоцитах , содержится в тромбоцитах и выделяется при активации последних. Этот фактор роста активирует мембранные рецепторы ( тирозинкиназы ) и вызывает пролиферацию фибробластов .
- Нарушения при опухолях включают усиление экспрессии за счет транслокации или амплификации. Возможно, Т-лимфотропный вирус человека типа 1 активирует ген PDGFB.
- Опухоли: плоскоклеточный рак (некоторые локализации), глиобластома , ОМЛ , остеогенная саркома .
- Влияние на прогноз: неизвестно.
Рецепторы факторов роста и некоторых гормонов - трансмембранные белки, кодируемые протоонкогенами. Внеклеточная часть рецептора связывается с фактором роста, что вызывает активацию рецептора, цитоплазматическая часть которого функционирует как тирозинкиназа. Примеры - рецептор макрофагального колониестимулирующего фактора ( CSF1R ген ) и рецептор эпидермального фактора роста ( EGFR ген ). Активированные тирозинкиназы различными путями передают сигнал в цитоплазму и в ядро. Во-первых, они фосфорилируют белки цитоплазмы, кодируемые протоонкогенами. Во-вторых, они повышают уровень диацилглицерина , который активирует протеинкиназу С (она в свою очередь фосфорилирует белки, стимулирующие синтез ДНК). В-третьих, они способствуют связыванию Ras белков с ГТФ , и образовавшийся комплекс стимулирует транскрипцию ДНК в ядре.
Пример - EGFR онкоген :
- Нормальные функции. Ген EGFR кодирует рецептор эпидермального фактора роста, обладающий тирозинкиназной активностью.
- Нарушения при опухолях. Образуется укороченный белок с нерегулируемой активностью, который подает постоянный сигнал к делению клетки.
- Опухоли: плоскоклеточный рак , глиобластома .
- Влияние на прогноз: снижение выживаемости при раке молочной железы , раке верхних дыхательных путей , раке шейки матки .
Протеинкиназы цитоплазмы (серин-треониновые, некоторые имеют также ГТФазную активность) фосфорилируются мембранными рецепторами ( тирозинкиназами ) и передают сигнал ключевым ферментам клетки. Эти киназы регулируют активность ядерных белков и промоторов. Например, киназа митотического цикла, присутствующая у всех эукариот, необходима для перехода из периода G2 в митоз. Вероятно, она готовит клетку к митозу, уменьшая стабильность цитоскелета. Активность этой киназы зависит от действия циклинов и уровня фосфорилирования .
Пример - RAS онкогены :
- Нормальные функции. Белки Ras передают сигнал от мембраны клетки в ядро. Они находятся в комплексе с ГДФ или ГТФ, комплекс с ГТФ активен и действует на ядерные факторы транскрипции. Белки Ras обладают ГТФазной активностью, то есть превращают ГТФ в ГДФ, при этом комплекс инактивируется. Вероятно, таким образом происходит саморегуляция. Кроме того, белки Ras повышают уровень диацилглицерина, который активирует протеинкиназу С.
- Нарушения при опухолях. Описано 5 мутантных белков Ras, функции которых в основном те же, что и у нормальных аналогов. Наиболее частое нарушение - утрата ГТФазной активности, из-за чего белок постоянно находится в активной форме, передавая сигнал к делению клетки.
- Опухоли: ОМЛ , меланома , нейробластома , рак молочной железы , рак мочевого пузыря , рак легкого .
- Влияние на прогноз: снижение выживаемости при ОМЛ.
Факторы транскрипции осуществляют заключительный этап передачи сигнала. Например, Jun белок и Fos белок и синтезируются одними из первых при выходе клетки из периода G0 в самом начале клеточного цикла. Эти белки соединяются и образуют фактор транскрипции AP-1 , который связывается с определенными промоторами, стимулируя транскрипцию. Циклины тоже служат факторами транскрипции: они активируют транскрипцию генов МУС и MOS , кодируемые которыми Мус и Mos белки образуют ядерные комплексы, стимулирующие синтез ДНК. Некоторые факторы транскрипции вначале активируются протеинкиназами цитоплазмы и лишь затем попадают в ядро. Ряд протеинкиназ сами действуют как факторы транскрипции, особенно протеинкиназа С , которая напрямую стимулирует транскрипцию генов JUN и FOS .
Пример - MYC онкоген :
- Нормальные функции. Гены МУС кодируют семейство факторов транскрипции, необходимых для деления клетки. Диметилсульфоксид ингибирует транскрипцию генов МУС, прекращает деление клетки и вызывает дифференцировку лейкозных бластов в культуре клеток. Высокий уровень белков Мус находят в незрелых клетках крови и эпителии ЖКТ. Белки Мус, подобно белкам Jun и Fos, образуют димеры, соединенные лейциновыми застежками (участки, богатые остатками лейцина). Эти димеры прикрепляются к промоторам генов.
- Нарушения при опухолях. Амплификация генов MYC бывает столь выраженной, что из их дополнительных копий образуются двойные микрохромосомы, видимые под микроскопом. При этом образуется большое количество белка Мус.
- Опухоли: В-клеточные лимфомы (особенно лимфома Беркитта ), острый промиелоцитарный лейкоз , нейробластома , мелкоклеточный рак легкого , рак толстой кишки .
- Влияние на прогноз: при нейробластоме выживаемость тем хуже, чем больше обнаружено копий MYCN гена (N-myc).
Гены-супрессоры опухолевого роста кодируют белки, обычно фосфатазы , которые в норме подавляют активность белков, стимулирующих деление клетки. Мутации, нарушающие функции этих генов, ведут к бесконтрольному делению клетки и развитию опухоли.
Смотрите также:
