Адгезия между нейронами обеспечивается посредством NCAM
Адгезия между нейронами обеспечивается посредством NCAM, независимых от ионов кальция.
Основные положения:
- Нейрональные молекулы клеточной адгезии (NCAM) экспрессируются только в нейронах и в основном принимают участие в межклеточной гомотипической адгезии , а также функционируют в качестве сигнальных рецепторов.
- В нейронах экспрессируются три разных типа белков NCAM, которые являются продуктами альтернативного сплайсинга единственного гена.
- Некоторые NCAM ковалентно модифицируются путем присоединения к ним длинных цепей полисиаловой кислоты (PSA) , что ослабляет гомотипическое связывание. Ослабление адгезии может играть важную роль в процессе развития нейронов при образовании и разрыве контактов между ними.
Хотя такие белки, как кадгерины и интегрины , для выполнения своих функций должны связываться с внеклеточными ионами кальция , это не относится ко всем белкам клеточной адгезии. Основной класс белков адгезии, независимых от кальция, представляют собой нейрональные молекулы клеточной адгезии (NCAM) . Они в основном функционируют в качестве рецепторов межклеточной адгезии , хотя также способны связываться с гепарансульфатпротеогликанами . NCAM экспрессируются только в нейронах. Они расположены в местах контактов между соседними клетками органов центральной и периферической нервной системы , особенно в нервных волокнах .
В нервных клетках экспрессируются три различных белка NCAM, которые являются продуктами альтернативного сплайсинга единственного гена. Эти белки относятся к суперсемейству иммуноглобулинов (Ig) и содержат характерный структурный элемент, известный под названием домен иммуноглобулина , который включает примерно 100 аминокислот, образующих петлю, и имеющую форму двух бета-слоев. Как показано на рис. 19.63 , все три NCAM на амино-конце содержат пять таких петель Ig-доменов, а также два домена фибронектина типа III . NCAM-180 и NCAM-140 (цифры обозначают размер молекулы в килодальтонах) содержат по одному трансмембранному домену и различаются С-концевыми цитоплазматическими участками. Напротив, NCAM-120 своим гликозилфосфатидилинозитоловым концом прикрепляется к клеточной поверхности. Все три формы NCAM могут диссоциировать с поверхности клеток - NCAM-180 и NCAM-140 за счет протеолиза , NCAM-120 при действии фосфолипаз - и высвобождаться в виде растворимых молекул, диффундирующих в спинномозговую жидкость и плазму . Растворимые NCAM способствуют адгезии нейронов и образованию нейритов (представляющих собой аксоны ).
NCAM клеточной поверхности могут функционировать в качестве сигнальных рецепторов, связываясь со специфической областью на рецепторах фактора роста фибробластов . Образование на поверхности клеток таких латеральных ассоциатов приводит к открытию кальциевых каналов , по-видимому, в результате протекания сигнальных процессов с участием фосфолипазы C , диацилглицерина и арахидоновой кислоты . По крайней мере, одна форма NCAM, NCAM-140, также связывается с тирозинкиназой нерецепторного происхождения - p59fyn , которая обеспечивает связь рецептора с активацией киназы фокальной адгезии . Таким образом, рецепторы NCAM активируют те же сигнальные процессы, которые активируют и другие рецепторы. Эти процессы подробно не изучены.
После образования в эндоплазматическом ретикулуме , на пути к поверхности клеток, NCAM подвергаются различным посттрансляционным модификациям, которые происходят в аппарате Гольджи . Эти модификации включают фосфорилирование , сульфатирование и гликозилирование . К наиболее значительной из этих модификаций относится добавление к молекуле длинных линейных цепей, состоящих из сиаловых кислот . Они называются полисиаловыми кислотами (PSA) и присоединяются к N-сахарам, расположенным на двух аспарагиновых остатках пятого домена Ig ( рис. 19.62 ).
Добавление PSA существенно меняет форму и функции NCAM. Поскольку сиаловые кислоты несут отрицательный заряд, их цепи распространяются в стороны от молекулы белка, притягивают к себе катионы, и, подобно цепям гликозаминогликанов в протеогликанах , связываются с молекулами воды. Присоединение PSA к NCAM оказывает наиболее сильное влияние на адгезивную функцию рецепторов. В основном мембраносвязанные NCAM связываются с такими же рецепторами, расположенными на соседних клетках. Подробности механизма этого гомофильного связывания неизвестны, однако в нем принимают участие Ig-домены на амино-концевых участках каждого рецептора. Согласно представлениям современной модели, все пять Ig-доменов рецепторов NCAM перекрываются, что приводит к формированию сильной и прочной адгезии между примыкающими клетками. Однако рецепторы PSA-NCAM перекрываются неполностью, вероятно, из-за большого объема гидратации и отрицательного заряда на цепях PSA. Это вызывает отталкивание Ig-доменов комплементарных рецепторов, расположенных на примыкающих клетках ( рис. 19.64 ). В результате клетки, содержащие PSA-NCAM, менее прочно связываются друг с другом, чем клетки, в которых NCAM не модифицирован PSA.
В чем заключаются преимущества существования сильно и слабо связывающихся форм одного и того же рецептора? Вспомним, что в процессе развития клетки должны расти и проявлять подвижность с тем, чтобы была возможность формирования тканей. В течение этого периода клетки неоднократно образуют между собой контакты и разрушают их. Это особенно характерно для таких клеток, как нейроны , которые в зрелом организме должны сформировать множественные и в высшей степени специфичные межклеточные контакты. Поэтому для развивающихся нейронов крайне необходимы межклеточные взаимодействия, которые осуществляются с участием PSA-NCAM и характеризуются низким сродством, но высокой специфичностью.
Прямые подтверждения того, что PSA необходимы для контроля развития нейронов, получить крайне трудно, однако несколько групп данных говорят в пользу этого предположения:
- Иммуногистохимическими методами с применением антител, специфичных к NCAM, содержащим и не содержащим цепи PSA, показано, что около 30% NCAM в клетках мышиных эмбрионов содержат PSA, причем в клетках взрослых животных это количество снижается до 10%.
- Фермента, принимающие участие в образовании PSA, полисиалилтрансфераза и сиалилтрансфераза-X , экспрессируются, главным образом, в эмбриональной нервной ткани.
- Нарушение функций PSA-NCAM в процессе развития животных или с помощью ферментов, отщепляющих PSA, или антител, блокирующих PSA-NCAM, вызывает формирование пороков развития головного мозга .
- Аналогичные дефекты обнаруживаются у мышей с нокаутом генов NCAM.
NCAM также могут играть важную роль в структурных перестройках нейронов, происходящих у взрослых животных. Поскольку они участвуют в перестройке нейронных связей, PSA-NCAM могут отвечать за физическое ремоделирование головного мозга, происходящее в процессах запоминания и обучения . В поддержку этого предположения свидетельствуют данные о том, что у грызунов уровень PSA-NCAM после обучения увеличивается, и отщепление PSA от NCAM (при действии эндосиалидазы ) снижает скорость и точность выполнения тестов на память.
Смотрите также:
