Алкилирующие средства: общие сведения
Алкилирующие средства повреждают ДНК, оказывая цитотоксическое, мутагенное и канцерогенное действие. Алкилирование ДНК протекает с образованием промежуточных соединений.
Алкилирующие средства действуют путем переноса алкильных групп на сульфгидрильные, фосфатные, карбоксильные и аминогруппы макромолекул, прежде всего нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Чаще всего алкилируется азот гуанина в 7-м положении (N-7), производные нитрозомочевины действуют на О-6 гуанина. Алкилирование гуанина ведет к появлению дефектных нуклеотидов, поперечным сшивкам ДНК, нарушающим репликацию, разрывам ДНК, ошибкам при синтезе м РНК и другим нарушениям транскрипции и трансляции.
Образование поперечных сшивок ДНК - основная причина цитотоксичности большинства этих препаратов. Главную роль играет повреждение ДНК. Инактивация ДНК-полимеразы и других ферментов синтеза ДНК, а также разрывы ДНК, по-видимому, вносят незначительный вклад в цитотоксичность.
Алкилирующие средства действуют лишь на делящиеся клетки независимо от периода клеточного цикла. При данной дозе цитостатика доля гибнущих клеток постоянна.
Устойчивость связана с механизмами репарации ДНК и с инактивацией препарата путем конъюгации с глутатионом .
Это одни из самых широко используемых противоопухолевых средств. Большинство алкилирующих средств, обладая двумя алкильными группами, образуют перекрестные сшивки цепей ДНК, приводящие к разрывам цепей и гибели клетки. Алкильные группы присоединяются прежде всего к атому азота в седьмом положении или к атому кислорода в шестом положении молекулы гуанина, а также к атомам азота и кислорода молекул аденина и цитозина.
Алкилирование ДНК происходит в любом периоде клеточного цикла, поэтому алкилирующие средства считаются фазонеспецифическими. Однако делящиеся клетки наиболее чувствительны к повреждающему действию алкилирующих средств.
Кроме того, алкилирование ДНК оказывает мутагенное и канцерогенное действие. Применение алкилирующих средств чревато тяжелыми отдаленными последствиями - нарушениями сперматогенеза и оогенеза , вторичными лейкозами .
После лечения лимфом и лимфогранулематоза алкилирующими средствами у мужчин наблюдается азооспермия , нередко необратимая. Тяжесть этого осложнения, по-видимому, зависит от дозы препарата. У женщин алкилирующие средства вызывают аменорею и бесплодие . Вероятность восстановления менструального цикла находится в обратной зависимости от возраста больной и общей дозы препарата.
Вторичные лейкозы - другое отдаленное осложнение лечения алкилирующими средствами. Вторичные острые миелоидные лейкозы наблюдаются примерно у 2% больных, получавших полихимиотерапию по поводу лимфогранулематоза или лимфом . Сочетание химиотерапии с лучевой терапией повышает частоту этого осложнения. Вторичные лейкозы возникают также после химиотерапии миеломной болезни и рака яичников .
Не все алкилирующие средства вызывают вторичные лейкозы с одинаковой частотой. Например, у больных раком яичников вторичные лейкозы после лечения мелфаланом встречаются чаще, чем после лечения циклофосфамидом . Дозолимитирующим побочным действием, как правило, оказывается угнетение кроветворения. Его тяжесть и продолжительность для разных алкилирующих средств различны.
Большинство препаратов обладает сильным рвотным действием, что требует предварительного введения противорвотных средств .
В то же время алкилирующие средства не вызывают выраженного повреждения слизистой ЖКТ.
Смотрите также:
