Недостаточность Г-6-ФД (Г6ФД; G6PD) в эритроцитах: общие сведения
Ген Г-6-ФД расположен на Х-хромосоме . Таким образом, недостаточность Г-6-ФД наследуется сцепленно с Х-хромосомой.
Многообразие мутаций лежит в основе клинического полиморфизма: тяжесть заболевания колеблется от несфероцитарной гемолитической анемии , проявляющейся спонтанно вскоре после рождения, до гемолитических кризов , провоцируемых различной силы окислителями, или отсутствия каких-либо клинических проявлений.
Больные мужчины (гемизиготы) наследуют мутантный ген от матери, которая обычно гетерозиготна и является носителем. По причине инактивации одной из двух Х-хромосом гетерозиготы имеют два вида эритроцитов: нормальные и с недостаточностью Г-6-ФД. У большинства носительниц нет симптомов заболевания. У тех из них, у кого преобладают эритроциты с недостаточностью Г-6-ФД, возникают симптомы, сходные с таковыми у мужчин.
В норме к концу жизни эритроцита (за 120 сут) активность Г-6-ФД в нем снижается примерно наполовину. Этот процесс умеренно ускорен в эритроцитах, содержащих вариант A-, и резко ускорен в эритроцитах, содержащих средиземноморский вариант Г-6-ФД (см. " Недостаточность Г-6-ФД в эритроцитах: генетическая гетерогенность "). У обладателей варианта A- в нормальных условиях срок жизни эритроцитов слегка сокращен, но анемии нет. Она развивается только под действием провоцирующих факторов, обычно вирусных и бактериальных инфекций ; механизм этого явления неизвестен.
Кроме того, причиной гемолиза у больных с недостаточностью Г-6-ФД служат лекарственные средства и токсины, обладающие окислительными свойствами ( табл. 109.4 ). Чаще всего это сульфаниламиды , противомалярийные средства и нитрофурантоин . Как причина гемолиза часто упоминается аспирин , но на больных с вариантом A- он действия не оказывает.
Тяжелый гемолиз может быть вызван случайным употреблением токсичных веществ, например нафталина , который содержится в средствах от моли.
Наконец, гемолитический криз может быть спровоцирован метаболическим ацидозом .
Гемолитический криз может развиться в считанные часы с момента действия окислителя. В тяжелых случаях наблюдаются гемоглобинурия и шок . Поскольку происходит быстрое разрушение только старых эритроцитов, гемолитический криз обычно проходит самостоятельно, даже если действие окислителя продолжается. У негров с вариантом A- (см. " Недостаточность Г-6-ФД в эритроцитах: генетическая гетерогенность ") объем циркулирующих эритроцитов снижается максимум на 25-30%.
Для острого гемолиза характерны быстрое снижение гематокрита и одновременное повышение в плазме концентраций свободного гемоглобина и непрямого билирубина и снижение уровня гаптоглобина . В результате окисления гемоглобина образуются тельца Гейнца . Их выявляют с помощью суправитальной окраски, например кристаллическим фиолетовым. Однако примерно к концу первых суток тельца Гейнца уже не определяются: они быстро удаляются селезенкой . После их удаления появляются эритроциты с полукруглым дефектом наружного края, как будто покусанные. После нескольких таких "укусов" в крови появляются фрагменты эритроцитов. В небольшом количестве могут присутствовать также микросфероциты .
Средиземноморский вариант Г-6-ФД (см. " Недостаточность Г-6-ФД в эритроцитах: генетическая гетерогенность ") менее стабилен и гораздо менее активен, чем вариант A-. Поэтому у больных со средиземноморским вариантом Г-6-ФД заболевание протекает тяжелее.
В некоторых случаях хроническая гемолитическая анемия наблюдается даже в отсутствие контакта с окислителями.
У отдельных больных отмечена непереносимость конских бобов (Vicia faba) с развитием молниеносного гемолитического криза после их употребления. Это явление известно как фавизм . В конских бобах содержатся два бетаЗ-гликозида, агликоны которых являются сильными восстановителями. При самоокислении этих агликонов образуются свободные радикалы кислорода . Различия в чувствительности к конским бобам, вероятно, обусловлены различиями в содержании, всасывании и метаболизме агликонов. У обладателей варианта A- фавизм не встречается.
Недостаточность Г-6-ФД следует заподозрить в каждом случае острого гемолиза, особенно у негров и выходцев из средиземноморских стран. Больного необходимо подробно расспросить, какую пищу он ел, какие препараты принимал, с какими химическими веществами контактировал. Диагноз подтверждают лабораторными методами. Отрицательный результат, полученный во время гемолитического криза, не исключает недостаточности Г-6-ФД, поскольку в это время в крови много молодых эритроцитов, а недостаточность Г-6-ФД возникает преимущественно в старых. В подобных случаях необходимо повторное исследование во время ремиссии.
У больных с вариантом A- гемолиз обычно проходит самостоятельно, поэтому специального лечения им не требуется.
Спленэктомия не устраняет хронический гемолиз у больных со средиземноморским вариантом фермента. Трансфузионная терапия требуется редко. При тяжелом гемолитическом кризе с гемоглобинурией основная цель - поддержать диурез .
Внимание должно быть уделено профилактике гемолитических кризов : своевременному лечению инфекций, разъяснению больному, какую опасность представляют для него конские бобы и некоторые лекарственные средства. У негров и выходцев из средиземноморских стран перед назначением препаратов, провоцирующих гемолиз, необходимо исключить недостаточность Г-6-ФД лабораторными методами.
Носители соответствующего гена часто (до 10% и выше) встречаются в районах, где была распространена малярия . Недостаточность Г-6-ФД наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак. Гетерозиготные женщины встречаются чаще, чем гемизиготные мужчины. Все эритроциты мутантного происхождения у гомозигот ХХ и у гемизигот ХУ чувствительны к провоцирующим факторам - конским бобам, лекарствам, промышленным окислителям.
Большая группа лекарств вызывает гемолиз у таких лиц (см. Гемолиз эритроцитов и лекарства ). В полном соответствии с гипотезой М. Лайон, у гетерозиготных женщин может быть разное количественное соотношение нормальных и мутантных эритроцитов. Примерно у 30% гетерозиготных женщин после воздействия провоцирующих факторов наблюдается гемолиз эритроцитов с выраженными клиническими симптомами. Структурные мутации гена приводят к синтезу аномальной молекулы Г-6-ФД. Нарушения в этой молекуле изменяют каталитическую активность, кинетические свойства, стабильность и электрофоретическую подвижность. Известно более 200 вариантов Г-6-ФД, но развитие патологических реакций обусловливают немногие из них. При наличии аномальной молекулы Г-6-ФД в эритроцитах снижаются связывание кислорода, скорость восстановления метгемоглобинаи устройчивость к воздействию различных потенциальных окислителей. При аномальном варианте Г-6-ФД нарушается основная функция фермента - поддержание стабильности мембран эритроцитов .
Смотрите также:
