Нервные болезни: методы генодиагностики, общие сведения
Чтобы правильно использовать в клинической практике молекулярно- генетические методы, необходимо иметь представление о принципах этих методов. Для большинства болезней, перечисленных в табл. 363.1 , установлено местоположение на хромосоме вызывающих их генов, но далеко не для всех известен мутантный ген и характер мутации. При некоторых болезнях для проведения генодиагностики, в том числе на доклинической стадии, можно использовать анализ сцепления генов в семье. Необходимыми условиями при этом являются: достаточное число доступных для генотипирования членов семьи, четкая постановка клинического диагноза, точное установление родства (в частности, отцовства), а также наличие информативных генетических маркеров. Эти требования ограничивают возможность анализа.
Для многих болезней уже существуют методы прямого выявления мутаций. Большинство мутаций, вызывающих болезни, состоят в замене одного нуклеотида, что ведет к замене аминокислоты в белке ( миссенс-мутации ), к образованию терминирующего кодона и обрыву трансляции ( нонсенс-мутации ) или же к нарушению сплайсинга . Кроме того, болезни могут быть вызваны делециями и увеличением числа тринуклеотидных повторов.
Если болезнь вызывается одной или немногими известными мутациями, выявление мутации равнозначно установлению диагноза. В таких случаях отпадает необходимость в других клинических и инструментальных исследованиях, а также в анализе сцепления генов.
Некоторые болезни, например миопатия Дюшенна , нейрофиброматоз типов I и II, семейный боковой амиотрофический склероз , могут вызываться множеством мутаций одного гена. Для многих наследственных болезней обмена веществ характерна генетическая гетерогенность за счет мутаций в разных участках гена. Многие молекулярно-генетические методы способны выявить лишь известные точечные мутации или изменения относительно коротких фрагментов ДНК, поэтому в трети случаев миопатии Дюшенна и миопатии Беккера , а также нейрофиброматоза типа II и более чем в половине случаев нейрофиброматоза типа I мутации остаются невыявленными. Развитие таких методов, как мультиплексная ПЦР и анализ конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК , повысило результативность исследований. Однако врач должен представлять себе чувствительность каждого метода.
Смотрите также:
