Полирезистентность
Полирезистентность - множественная устойчивость бактерий к антибиотикам.
Во многих случаях лекарственная устойчивость обусловлена мутацией, специфичной для данного цитостатика (это наиболее характерно для антиметаболитов), но иногда мутация, возникающая после лечения каким- либо цитостатиком, вызывает устойчивость к препаратам из разных групп.
Р-гликопротеид . Один из механизмов полирезистентности - индукция экспрессии или амплификация ABCB1 гена ( MDR1 ). Он кодирует Р-гликопротеид, мембранный белок массой 170 кДа, быстро выводящий из клетки гидрофобные соединения. Ткани, из которых исходят опухоли с низкой чувствительностью к химиотерапии ( рак почки , рак надпочечника , рак толстой кишки ), содержат Р-гликопротеид и в норме. Алкалоиды розового барвинка , антрациклины , дактиномицин , эпиподофиллотоксины , колхицин выводятся из клетки Р-гликопротеидом и индуцируют его синтез. Под действием одного из них опухоль приобретает устойчивость к остальным, но сохраняет чувствительность к другим группам цитостатиков (алкилирующим средствам, антиметаболитам). В качестве ингибиторов Р-гликопротеида изучались антагонисты кальция ( верапамил ), амиодарон , хинидин , циклоспорин , фенотиазины и другие средства.
Нарушение апоптоза . Все клетки, включая опухолевые, должны сохранять механизмы репликации и репарации ДНК, чтобы не терять генетическую информацию, необходимую для выживания. При дефекте апоптоза опухолевые клетки продолжают делиться, накапливая неспаренные нуклеотиды ДНК и мутации. Клеткам с нарушенным апоптозом свойственны анеуплоидия (она часто наблюдается при более агрессивных опухолях) и мутации TP53 гена .
- р53 - белок-супрессор опухолевого роста (его кодирует TP53 ген ), он запускает апоптоз при повреждении ДНК. Соединения, повреждающие ДНК, повышают уровень белка р53 в нормальных клетках, после чего он вызывает задержку клеточного цикла в периодах G1 и G2, не допуская перехода в период S, в котором синтезируется ДНК. Считается, что р53 играет ключевую роль в сохранении целостности генома. Нормальный белок р53 подавляет активность промотора ABCB1 гена , тогда как мутантный р53 может повышать ее. Мутации гена ТР53 находят более чем в 50% опухолей человека. Опухоли с мутациями или делециями ТР53 проявляют устойчивость к разнообразным цитостатикам. Нарушение функции белка р53 может быть важным механизмом лекарственной устойчивости за счет усиления экспрессии генов, отвечающих за вступление в период S и быстрый рост клеток.
- Bcl2 - это белок, ингибирующий апоптоз. Изменение экспрессии гена BCL2 (и родственных генов) может вести как к подавлению, так и к стимуляции апоптоза, запускаемого химио- и лучевой терапией. В условиях неконтролируемого опухолевого роста могут возникать и другие генетические дефекты, нарушающие апоптоз.
- NFKB - семейство факторов транскрипции, активация которых препятствует апоптозу, запускаемому под действием ряда внешних факторов, включая различные цитокины , ФНОальфа , химио- и лучевую терапию.
Связь между белками р53, NFкB и Вcl2 и чувствительностью к химиотерапии весьма сложна.
Смотрите также:
