Реакция "трансплантат против хозяина": общие сведения
В клинической практике для компенсации врожденной иммунологической недостаточности или приобретенной недостаточности иногда вынуждены прибегать к пересадке клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Поскольку в клеточном трансплантате содержатся иммунокомпетентные клетки, то, как правило, развивается реакция этих клеток на антигены реципиента. Реакция получила название реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) .
РТПХ- угрожающее жизни состояние, которое может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими Т-лимфоцитами донора. Характерное проявление РТПХ - тяжлая панцитопения .
Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы , придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет , напоминающий кружево. Характерна лихорадка . На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия . Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос . Больные умирают от печеночной недостаточности , дегидратации , метаболических нарушений , синдрома нарушенного всасывания , кровопотери и панцитопении .
РТПХ развивается в следующих случаях:
- При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците , например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе ), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск РТПХ.
- При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом РТПХ возникает редко. Однако описаны случаи РТПХ после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях РТПХ обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети - гомозиготны.
- При трансплантации внутренних органов. Чаще всего РТПХ прививается при трансплантации печени , поскольку в ней содержится много лимфоцитов. РТПХ обычно возникает при низкой степени сходства антигенов HLA донора. При трансплантации почки и трансплантации сердца РТПХ развивается редко.
- При трансплантации аллогенного костного мозга РТПХ - частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии РТПХ сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения РТПХ назначается циклоспорин , метотрексат и кортикостероиды . Несмотря на профилактику, распространенность легкой РТПХ составляет около 30-40%, а среднетяжелой - 10-20%. РТПХ при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем РТПХ при трансплантации других органов.
Диагностика. Диагноз РТПХ предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии к печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцита инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз РТПХ поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда РТПХ вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам РТПХ. Это подтверждает диагноз РТПХ.
Профилактика и лечение. К факторам риска РТПХ относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях , первичные иммунодефициты , предшествующая трансплантация органов , переливание компонентов крови от близких родственников , внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики РТПХ переливают только облученную эритроцитарную массу (30 Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают.
Лечение РТПХ малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3 нед болезни.
Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при РТПХ, вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.
При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики РТПХ, вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности:
- Применение кортикостероидов , цитостатиков , антилимфоцитарного иммуноглобулина , муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной РТПХ, повышает риск оппортунистических инфекций .
- Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.
РТПХ, возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга , лечат высокими дозами кортикостероидов . При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3 .
Хроническую РТПХ, которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов , азатиоприна и циклоспорина . Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, РТПХ может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях РТПХ может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом , у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается РТПХ, реже отмечаются рецидивы.
Для экспериментального воспроизведения РТПХ необходимо соблюдение следующих условий:
1) реципиент должен быть толерантным к введенным чужеродным клеткам;
2) трансплантируемые клетки должны обладать иммунологической компетенцией;
3) между клетками донора и реципиента должны существовать антигенные различия.
В эксперименте реакцию оценивают либо по увеличению селезенки или лимфатических узлов , либо по смертности иммунологически инертного реципиента, которому введены лимфоциты генетически отличающегося донора.
Один из вариантов РТПХ - увеличение массы и количества клеток в лимфатическом узле, регионарном к месту введения чужеродных лимфоцитов. Схема постановки реакции представлена на рис. 9.5 .
Мышам (А*В)F1 вводят лимфоциты одного из родителей (А или В) в подушечку одной из лап. Реципиент иммунологически толерантен к введенным клеткам, так как антигены родителей полностью представлены в гибриде. Через 7 дней определяют массу или количество клеток в подколенном (регионарном к месту введения клеток) лимфатическом узле. Отношение числа клеток в "опытном" лимфатическом узле к числу клеток в "контрольном" узле дает индекс РТПХ. При отношении опыт:контроль, дающем индекс более 1,3, реакция считается положительной.
Введенные чужеродные лимфоциты распознают неродственные антигены реципиента и формируют антигенспецифическую реакцию. В процесс распознавания включаются две субпопуляции лимфоцитов: предшественники CD8 T-клеток и предшественники CD4 T-клеток . Результатом реакции является накопление зрелых CD8 Т-клеток.
Число клеток в селезенке или лимфатическом узле увеличивается не только за счет пролиферации введенных лимфоцитов, но и в результате привлечения в зону реакции собственных клеток реципиента.
Резюме. Трансплантат против хозяина (graftversus-host, лат. transplantare — пересаживать) - — отторжение у реципиента трансплантированного органа в результате атаки на него Т-лимфоцитов из-за различий в белках главного комплекса гистосовместимости между донором и реципиентом. Реакция "Трансплантат против хозяина", развивающаяся, напр., после трансплантации костного мозга, проявляется в атрофии лимфоидной ткани, эритрите и др. патологиях. Термин «Трансплантат против хозяина» введен М. Симонсеном в 1957 г.
Смотрите также:
