Рак молочной железы: генетические и другие факторы риска
Хотя наследственная предрасположенность к раку молочной железы хорошо известна, лишь у 10-20% больных можно говорить о семейном раке молочной железы и лишь 5% случаев можно связать с определенным генетическим дефектом. Впрочем, среди евреек-ашкенази частота наследственных мутаций, обычно гена BRCA1 , достигает 25%.
Гены-супрессоры опухолевого роста :
- ген BRCA1 был открыт в 1990 г., это крупный ген на длинном плече 17-й хромосомы (локус 17q21 ). Очевидно, в норме кодируемый им белок подавляет передачу сигнала от эстрогеновых рецепторов в эпителии молочной железы. Описано более 500 мутаций гена BRCA1, они наследуются аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью и сопряжены с раком молочной железы , раком яичников , раком толстой кишки и раком предстательной железы . Мутации BRCA1 объясняют около 20% случаев семейного рака молочной железы . Обычно эти опухоли не содержат эстрогеновые рецепторы. У носительниц мутаций BRCA1 риск рака молочной железы составляет 50-85%, рака яичников - 15-45%.
- BRCA2 ген лежит на длинном плече 13-й хромосомы (локус 13q12-13 ), он был обнаружен в 1995 г. при работе над программой "Геном человека". Этот ген вдвое крупнее, чем BRCA1 , и более сложно устроен. С его многочисленными мутациями также сопряжено около 20% случаев семейного рака молочной железы . Опухоли обычно содержат эстрогеновые рецепторы и возникают позже, чем при мутациях BRCA1. Кроме того, мутации BRCA2 повышают риск меланомы , рака яичников и рака поджелудочной железы .
- ТР53 ген находится на коротком плече 17-й хромосомы (локус 17р13 ). Его наследственные мутации вызывают синдром Ли-Фраумени , для которого характерны рак молочной железы (риск составляет 50%), а также саркомы , лейкозы , опухоли ЦНС и опухоли надпочечников .
- PTEN ген (локус 10q22-23 ). Наследственные мутации этого гена вызывают кауденовскую болезнь - редкий аутосомно-доминантный синдром, при котором возникают множественные гамартомы и злокачественные опухоли , как правило, рак молочной железы (его риск повышается в 1,5 раза) и рак щитовидной железы . Больные имеют характерные трихолеммомы лица , папилломы слизистой рта (они придают языку вид булыжной мостовой ) и гиперкератоз ладоней и стоп .
- CHEK2 ген играет важную роль в репарации ДНК. Наследственные мутации СНЕК2 описаны при семейных случаях рака молочной железы (у женщин они повышают риск в 2 раза, у мужчин - в 10 раз), при спорадических опухолях бывают соматические мутации СНЕК2.
Медико-генетическое консультирование. Поиск мутаций BRCA1 и BRCA2 показан в следующих случаях:
- Отягощенный семейный анамнез (несколько случаев рака молочной железы в раннем возрасте).
- Рак молочной железы и яичников у одной больной.
- Двусторонний рак молочной железы.
- Рак молочной железы у мужчины.
- Рак молочной железы у еврейки-ашкенази.
Тактика при обнаружении мутаций должна учитывать вероятность рака второй молочной железы и других органов. Решают вопрос об обследовании членов семьи и принимают необходимые меры по ранней диагностике и профилактике.
Медицинское страхование. Многие люди боятся, что по результатам генодиагностики они лишатся страховки. Однако американский закон от 1996 г. не разрешает отказывать в страховке или повышать ее стоимость на основе генетических данных. Аналогичные законы имеют 20 штатов. Большинство страховых компаний оплачивают медико-генетическое консультирование и обследования, необходимые носителям мутаций (раннее начало маммографии и колоноскопии, МРТ молочных желез, определение маркеров рака яичников).
Профилактические операции. Двусторонняя мастэктомия снижает риск рака молочной железы у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 более чем в 10 раз. Двусторонняя аднексэктомия в молодом возрасте снижает риск рака яичников (но не первично-брюшинного рака ) в 10 раз и рака молочной железы - примерно в 3 раза.
Гормональные факторы. Очевидно, большинство случаев рака молочной железы связано с действием эндогенных эстрогенов и прогестерона , на что указывают такие факторы риска, как раннее менархе , поздняя менопауза , поздние первые роды и ожирение в постменопаузе .
Заместительная гормональная терапия в постменопаузе , по данным испытания "ИБС и заместительная терапия эстрогенами и прогестагенами" (HERS) и программы "Здоровье женщины" (WH1), повышает риск рака молочной железы. Метаанализ 51 исследования (когортных и "случай-контроль") показал, что в первые 5 лет приема эстрогенов риск не увеличивается, но при более длительном лечении он возрастает на 35%. Вероятно, добавление прогестагенов дополнительно увеличивает этот риск. Опухоли, возникшие на фоне гормональной терапии, в целом протекают менее агрессивно. Проходят 2 крупных испытания, которые должны ответить на вопрос о риске и пользе заместительной гормональной терапии.
Пероральные контрацептивы , по-видимому, не повышают риск рака молочной железы. Хирургическая или медикаментозная кастрация в возрасте до 37 лет снижает этот риск.
Другие факторы риска:
- Возраст. Риск увеличивается с возрастом, особенно после 50 лет, поэтому 75% больных составляют женщины в постменопаузе. В 25 лет риск составляет 1:20000, в 55 лет - 1:33, в 75 лет - 1:11, после 80 лет - 1:8.
- Мастопатия . Непролиферативные формы мастопатии (например, фиброзно-кистозная) не повышают риск рака, хотя снижают чувствительность маммографии. В то же время атипическая протоковая гиперплазия обусловлена пролиферацией эпителия и повышает риск рака на 8% при неотягощенном семейном анамнезе и на 20% - при отягощенном. Риск рака увеличивают также внутрипротоковая папиллома , склерозирующий аденоз и дольковый рак in situ .
- Беременность и лактация. При первых родах после 30 лет риск рака молочной железы в 2-5 раз выше, чем при первых родах до 18 лет. Другие факторы риска - раннее менархе (до 12 лет) и поздняя менопауза (после 55 лет) . Данные о лактации противоречивы, возможно, длительная лактация снижает риск рака молочной железы.
- Физическая нагрузка, по данным большинства когортных исследований, может снижать риск рака молочной железы независимо от возраста; впрочем, результаты всех этих исследований неоднозначны.
- Ионизирующее излучение повышает риск рака молочной железы. При облучении грудной клетки (особенно в случае мантиевидного поля при лимфогранулематозе ) риск рака в течение 20 лет после лучевой терапии достигает 30%.
- Алкоголь - несомненный фактор риска. Анализ, включивший 322647 женщин, выявил линейную зависимость между количеством употребляемого алкоголя и частотой рака молочной железы.
Смотрите также:
