Пероксисомные болезни: генетика
Нарушения биогенеза пероксисом обусловлены генетическими дефектами доставки в них белков. Эти нарушения подразделяют на 11 групп комплементации, причем для 10 из них молекулярные дефекты известны ( табл. 134.1 ). Характер и тяжесть патологических проявлений зависят от природы дефекта и степени нарушения импорта. Такие генетические дефекты лежат в основе заболеваний, которые получили свои названия еще до выяснения их связи с пероксисомами: синдром Зельвегера (СЗ) , неонатальная адренолейкодистрофия (НАЛД) , младенческая болезнь Рефсума (МБР) и ризомелическая точечная хондродисплазия (РТХ) . В настоящее время считают, что первые три из них отражают разную тяжесть одной и той же патологии. Самой тяжелой ее формой является СЗ, а самой легкой - МБР. РТХ занимает промежуточное положение. Причиной этих состояний могут быть 10 разных дефектов генов, нарушающих главным образом импорт белков с направляющей последовательностью PTS1 . Клиническая картина не позволяет различить эти генные дефекты; она зависит лишь от степени нарушения импорта белков в пероксисомы. Мутации, приводящие к полному отсутствию импорта, обычно обусловливают фенотип СЗ, тогда как миссенс-мутации , при которых импорт в какой-то степени сохраняется, определяют более легкие фенотипы. РТХ ассоциирована с дефектом гена РЕXI , кодирующего доставку белков направляющей последовательностью PTS2 . Менее тяжелые дефекты этого гена, не полностью блокирующие импорт, обусловливают и более легкие проявления, напоминающие классическую болезнь Рефсума .
Те генетические нарушения, которые сказываются на функции отдельных пероксисомных ферментов, характеризуются, как правило, менее разнообразными симптомами и проявляются не в неонатальном периоде, а позднее, нередко даже в подростковом или зрелом возрасте. Клинические проявления связаны, скорее всего, с биохимическими сдвигами. Например, причиной первичной надпочечниковой недостаточности при Х-АЛД является накопление в корковом слое надпочечников жирных кислот с очень длинной цепью, а причиной периферической невропатии при МБР - накопление фитановой кислоты в шванновских клетках и миелине .
Смотрите также:
