Гипогонадотропный (вторичный) гипогонадизм у мужчин: этиология
Гипопитуитаризм . При гипопитуитаризме обычно наблюдается дефицит гонадотропных гормонов и вторичный гипогонадизм . При органических повреждениях гипофиза или соседних тканей (врожденных или приобретенных) гонадотропная недостаточность имеет гипофизарное происхождение. У большинства больных с идиопатическим гипопитуитаризмом дефекг локализуется в гипоталамусе и приводит к дефициту ГнРГ . При множественной недостаточности гипофизарных гормонов выявлены дефекты гипофизарных факторов транскрипции : дефект PROP-1 , дефект HESX-1 и дефект LHX-3 . На дефицит гонадотропинов у новорожденных мальчиков с недостаточностью гормона роста может указывать микропения (длина полового члена менее 2,5 см). В таких случаях проводят специальные диагностические исследования. После 6-месячного возраста и до периода полового развития диагностировать недостаточность гонадотропинов довольно трудно.
Изолированный дефицит гонадотропных гормонов . В основе этого состояния обычно лежит патология гипоталамуса , а не гипофиза. Оно обнаруживается с частотой 1:10000 мальчиков и 1:50000 девочек и бывает обусловлено различными причинами. Недостаточность ГнРГ может быть полной или частичной, спорадической или семейной. Одна из наиболее частых генетических форм вторичного гипогонадизма, синдром Каллмана , характеризуется сочетанием гипогонадизма с аносмией или гипосмией . В основе этого Х-сцеплеипого синдрома лежат мутации гена KAL , расположенного на хромосоме X ( Хр22,3 ). Сочетание с дефектами обоняния обусловлено нарушением миграции обонятельных аксонов и ГнРГ-секретирующих нейронов из места их общего образования в обонятельную луковицу головного мозга . Ген KAL кодирует аносмин-I - внеклеточный матриксный гликопротеид , облегчающий рост и миграцию нейронов . Он экспрессируется также в различных участках головного мозга, мезенхималъных тканях лица, первичной и окончательной почке. Этим объясняются некоторые сопутствующие синдрому Каллмана аномалии: синкинезия , лицевые дефекты по средней линии и агенезия почки .
В одних семьях больные страдают аносмией в сочетании с гипогонадизмом , а в других она встречается как в сочетании с гипогонадизмом, так и без него. У некоторых больных возможны расщепление губы и неба , гипотелоризм , нейросенсорная глухота , односторонняя агенезия почки , неврологические нарушения и другие патологии. Если причиной синдрома Каллмана служат делеции терминальных или срединных локусов Хр22.3 , то одновременно могут иметь место другие врожденные генные синдромы - недостаточность стероидной сульфатазы , точечная хондродисплазия , Х-сцепленный ихтиоз или глазной альбинизм . Описаны аутосомно-рецессивные и аутосомно-доминантные формы синдрома Каллмана.
Вторичный гипогонадизм, обусловленный нарушением секреции ГнРГ , сопутствует и Х-сцепленной врожденной гипоплазии надпочечников . У таких больных выявлена мутация гена DAX1 , расположенного на хромосоме X ( Хр21,2-21.3) . Иногда в этих случаях имеются признаки синдрома генных последовательностей - недостаточность глицерокиназы , миопатия Дюшенна и недостаточность орнитинкарбамилтрансферазы . Большинство больных с мутациями гена DAX1 - мальчики, у которых вторичный гипогонадизм развивается в подростковом возрасте. Однако описан и случай позднего начала иадпочечниковой недостаточности с признаками вторичного гипогонадизма, а также два случая вторичного гипогонадизма у девочек с задержкой полового развития . Эти девочки принадлежали к большим семьям, в которых были мальчики с классической формой вторичного гипогонадизма. В отсутствие иадпочечниковой недостаточности, хотя бы в семейном анамнезе, дефекты гена DAX1 у больных с задержкой полового развития или с вторичным гипогонадизмом встречаются редко.
Нарушении функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы могут быть связаны с дефектами нескольких генов, кодирующих либо гормоны, либо их рецепторы. В зависимости от локализации и характера такие мутации могут приводить к гипогонадизму , преждевременному половому развитию или формированию наружных половых органов промежуточного типа . В настоящее время в качестве причины вторичного гипогонадизма (обычно у смешанных гетерозигот) известно 8 мутаций гена, кодирующего рецептор ГнРГ , которые могут приводить к частичному и ди полному гипогонадизму. Причиной вторичного гипогонадизма гипофизар- ного происхождения служат мутации гена, кодирующего бета-субъединицу ЛГ . Дефекты рецептора ЛГ в половых железах обусловливают гипоплазию клеток Лейдига и недостаточную вирилизацию генетических мальчиков . Описан случай микропении у мальчика с яичками нормальных размеров, которые не секретировали тестостерон даже после повторных курсов введения ХГ . По аналогии с синдромом исчезновения яичек у этого больного предполагался синдром исчезновения клеток Лейдига . Клетки Лейдига плода, как и в норме, должны были функционировать в I триместре беременности, но недостаточная из-за дефекта рецепторов ЛГ секреция тестостерона во II и III триместрах привела к рождению ребенка с микропенией. У 18-летнего мужчины, обследованного по поводу задержки полового развития , и у 3 женщин с тем же нарушением и первичной аменореей была обнаружена ранее неизвестная мутация гена бета-субъединицы ФСГ ( табл. 173.1 ). В основе вторичного гипогонадизиа могут лежать также мутации генов, кодирующих лептин , рецептор лептина и эндопептидазу - прогормонконвертазу-1 .
Другие заболевания. Вторичный гипогонадизм наблюдался у ряда больных с аутоиммунным полигландулярным синдромом , у лиц с повышенным уровнем мелатонина и при многих других заболеваниях, например при синдроме Барде-Бидля , синдроме Прадера-Вилли , синдроме множественных лентиго и некоторых синдромах с атаксией .
Смотрите также:
