Изолированный дефицит гормона роста: генетические формы
Изолированный дефицит гормона роста (ГР) может наследоваться как аутосомно-рецессивный (тип 1), аутосомно-доминантный (тип II) или сцепленный с Х-хромосомой (тип III) признак. В основе патологии типа I лежат мутации гена рецептора ГРРГ или мутации гена GH1 ; при типе II обнаружены мутации только гена GH1, а при типе III - мутации двух участков Х-хромосомы .
Мутации гена рецептора ГРРГ выявлены в нескольких крупных семьях из Пакистана, Индии и Израиля. У гомозигот по инактивирующим мутациям нарушена пролиферация и функция соматотропных клеток. Это проявляется умеренной задержкой развития плода и резким отставанием его роста в постнатальном периоде . Половое развитие задерживается , рост больных продолжается даже после 20-30 лет, но с отставанием от нормы. Ранняя диагностика и заместительная терапия рекомбинантным ГР способствуют достижению этими больными, как и другими с изолированной недостаточностью ГР, нормального роста взрослых людей.
Сходный фенотип характерен для мутаций и делеций гена GH1 . Описаны миссенс-мутации и нонсенс-мутации этого гена, а также мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания , но в большинстве случаев имеют место мутации в 4-м и последнем интроне гена. Они элиминируют нормальный донорный сайт, необходимый для сплайсинга 4-го экзона с 5-м. Альтернативный донорный сайт сплайсинга в экзоне 4 приводит к сдвигу рамки считывания и образованию мРНК , транслирующей более длинный, лишенный биологической активности белок.
Дефицит ГР типа I может быть следствием крупной делеции в генном кластере ГР на хромосоме 17 (участок 17q22-24 ). Делеции длиной в 6,7, 7 или 7,6 тыс. пар оснований захватывают только ген ГР, тогда как делеции порядка 45 тыс. пар оснований удаляют один или несколько соседних генов - CSL гена , CS1 гена , GH2 гена и CS2 гена . Все эти делеции одинаково сказываются на росте. Утрата других генов при сохранении гена GH1 обусловливает дефицит плацентарного лактогена и дефицит плацентарного гормона роста в крови матери, но не влияет на рост плода и новорождеиного. Гомозиготы по делеции GH1 вначале поддаются лечению экзогенным ГР, но позднее у них часто появляются ГР-связывающие антитела в высоком титре и они перестают реагировать на лечение. В этих случаях изолированный дефицит ГР относят к типу IA (где A - антитела), отличая его от типа IB, при котором антитела не образуются. Такое деление сохраняется в классификации OMIM (одна из баз данных в Интернете) , хотя в настоящее время появление антител к экзогенному ГР у больных с делецией гена GH1 скорее исключение, чем правило, что связано с применением препаратов рекомбияантного ГР человека, обладающего гораздо меньшими антигенными свойствами, чем выделенный из гипофизов гормон, который использовали ранее.
Аутосомно-доминантный дефицит ГР типа II во многих случаях обусловлен мутациями гена GH1 . Чаще всего встречается мутация донорного сайта сплайсинга интрона 3. При изменении этого сайта образующаяся мРНК не содержит экзон 3, а в синтезируемом белке отсутствуют аминокислотные остатки с 32-го по 71-й. Небольшие количества мРНК такого белка (молекулярная масса 17 кДа) присутствуют в гипофизе и в норме, но большие его количества (из-за мутации интрона 3) препятствуют секреции нормального ГР (22 кДа), кодируемого интактным аллелем. Это препятствие возникает, вероятно, на пути гормона от микросом в секреторные везикулы . Дефицит ГР и отставание в росте с возрастом становятся более выраженными. Возможно, это связано с уменьшением числа функционирующих соматотрофов .
Сцепленный с Х-хромосомой рецессивный изолированный дефицит ГР типа III передается сыновьям от матери. Во многих случаях одновременно наследуется гипогаммаглобулинемия , которая часто предшествует симптомам дефицита ГР. В основе гипогаммаглобулинемии лежат мутации гена BTK, кодирующего тирозинкиназу Bruton и расположенного на участке Xq21.3-q22 Х-хромосомы . Этот ген экспрессируется как в соматотропных, так и в плазматических клетках. При его мутациях обычно сохраняется нормальный рост. Это может объясняться либо тем, что на функцию соматотрофов влияют лишь немногие мутации BTK, либо тем, что сочетание дефектов обоих генов нарушает соседние гены. В ряде других семей сцепленный с Х-хромосомой изолированный дефицит ГР типа III был обусловлен мутациями более дистального генного локуса ( Xq24-q27.1 ) и приводил к умственной отсталости . Неясно, лежит ли в основе такой ассоциации мутация одного гена или нарушение соседних генов.
Не все случаи наследственного изолированного дефицита ГР обусловлены дефектами упомянутых генов. Хотя геном-кандидатом в таких случаях логично считать ген ГРРГ, активный поиск мутаций в соответствующем локусе при изолированном дефиците ГР типа I или II пока не дал положительных результатов.
Смотрите также:
