Недостаточность плазменных, мембранных или серозных регуляторных белков комплемента
Известны случаи недостаточности пяти белков плазмы, регулирующих активность комплемента ( табл. 192.1 ). Недостаточность фактора I впервые была описана как недостаточность СЗ . обусловленная его ускоренным катаболизмом. Первый из выявленных больных страдал рядом тяжелых гнойных инфекций , как это характерно для агаммаглобулинемии или врожденной недостаточности СЗ. В дальнейшем выяснилось, что в основе этого состояния лежит недостаточность фактора I , незаменимого регулятора активности обоих путей комплемента . Его недостаточность продлевает время существования СЗb в составе СЗ-конвертазного комплекса (C3bBb) альтернативного пути . В результате этот путь остается постоянно активированным, и СЗ все больше расщепляется с образованием СЗb. Внутривенное введение плазмы или очищенного фактора I быстро увеличивало концентрацию СЗ в сыворотке крови больного и нормализовало зависимые от СЗ функции (в частности, опсонизацию бактерий) in vitro.
Недостаточность фактора Н имеет те же клинические проявления, так как фактор Н способствует распаду СЗ-конвертазы альтернативного пути. Во всех известных случаях уровни СЗ и фактора В , а также общая гемолитическая активность комплемента и активность его альтернативного пути были резко сниженными. Больные постоянно страдали системными инфекциями , вызванными гноеродными бактериями , особенно менингококками , и почти в 50% случаев наблюдался гломерулонефрит . У некоторых больных с установленной недостаточностью С4-связывающего белка его уровень составлял примерно 25% нормы. Сколько-нибудь специфические заболевания у них отсутствовачи, хотя у одного больного имелись отек Квинке и болезнь Бехчета .
При недостаточности пропердина резко повышается заболеваемость менингококковым менингитом . Это состояние, наблюдающееся только у лиц мужского пола, подчеркивает роль альтернативного пути активации комплемента в защите организма от бактериальной инфекции. У больных сохраняется нормальная гемолитическая активность комплемента, при наличии специфических антибактериальных антител необходимость в активации альтернативного пути и пропердине резко снижается. Отмечены случаи кожного васкулита и дискоидной красной волчанки .
Для наследственной недостаточности ингибитора C1 характерен отек Квинке . У больных из 85% пораженных семей концентрации этого ингибитора составляли всего 5-30% нормы, а у остальных уровень этого белка (реагирующего со специфическими антителами) был нормальным или даже повышенным, но белок оказался функционально неактивным. Обе формы патологии наследуются аутосомно-доминантным способом.
Вез ингибитора С1 активность этого компонента становится неконтролируемой: усиливается распад С4 и С2 , что приводит к образованию вазоактивных пептидов ( кининов ). В результате их сосудорасширяющего действия на посткапиллярном уровне эпизодически возникают локальные "тугие" отеки . Механизм активации С1 у таких больных неясен.
Отек нарастает быстро и не сопровождается высыпаниями, зудом, обесцвечиванием или гиперемией пораженных участков. Обычно отсутствует и боль, хотя отек кишечной стенки может вызывать сильные спазмы в животе , иногда с рвотой и поносом . Это далеко не всегда сопровождается отеками кожи, и больные подчас обращаются к хирургу или психиатру. Отек гортани может приводить к смерти. Возникая после травм, физического и эмоционального напряжения или во время менструаций, приступы продолжаются 2-3 дня, а затем постепенно стихают. Они могут впервые возникать и до 2-летнего возраста, но особенно тяжелыми становятся у более старших детей или подростков. В-лимфоцитарные опухоли или аутоантитела к ингибитору С1 могут быть причиной приобретенной недостаточности ингибитора C1 . У лиц с его наследственной недостаточностью наблюдались СКВ и гломерулонефрит .
СЗb стимулирует образование комплекса C3bBb , обладающего СЗ-конвертазной активностью. Образованию и стабилизации этого комплекса препятствуют три мембранных регуляторных белка комплемента: РК1 , мембранный кофакторный белок и ФУР C3bBb . CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса) препятствует сборке мембраноатакующего комплекса , образующего "дыры" в мембране мишени. В отсутствие ФУР и CD59 на поверхности эритроцитов развивается гемолитическая анемия , носящая название пароксизмальной ночной гемоглобинурии . В основе этого состояния лежит соматическая мутация гена PIG-A , расположенного на Х-хромосоме кроветворной стволовой клетки. Продукт данного гена необходим для синтеза гликозилфосфатидилинозитола , который обеспечивает фиксацию на клеточной мембране около 20 белков, в том числе ФУР и CD59 . У одного больного с изолированной генетической недостаточностью CD59 была слабая гемолитическая анемия, несмотря на нормальную экспрессию ФУР на мембране. Напротив, при изолированной генетической недостаточности ФУР гемолитическая анемия не развивается.
У больных с СКВ и членов их семей обнаружена частичная (по всей вероятности, наследственная) недостаточность рецептора комплемента 1 (РК1) . Это может повышать риск сывороточной болезни ( болезни иммунных комплексов ) и тем самым играть роль в патогенезе СКВ.
В серозных жидкостях присутствует протеаза, разрушающая С5а и ИЛ-8 , которые служат хемоаттрактантами для нейтрофилов . При семейной средиземноморской лихорадке выявлена недостаточность этой протеазы в перитонеальной и синовиальной жидкости. У больных имелась миссенс-мутация гена, кодирующего фактор транскрипции пирин . Они страдали частыми приступами лихорадки, сопровождающей болезненное воспаление суставов , плеврит и перитонит . По-видимому, С5а, ИЛ-8 или оба они в норме образуются на серозных поверхностях, а серозная жидкость содержит ингибитор этих хемоаттрактантов, который препятствует развитию воспалительной реакции.
Смотрите также:
.gif)